Héparines : Utilisation clinique et surveillance en laboratoire

Surveillance des taux d’HNF et d’HBPM et des effets antithrombotiques

Parce que les HBPM ont une activité anti-FXa prédominante, il est approprié de surveiller leurs taux lorsqu’une surveillance est nécessaire par un dosage anti-FXa. En d’autres termes, le test utilisé pour la surveillance reflète l’activité responsable de leurs effets thérapeutiques dans l’organisme. Les héparines de bas poids moléculaire nécessitent une surveillance chez les patients souffrant d’insuffisance rénale (car ces médicaments sont éliminés par les reins) ainsi que chez les patients obèses, les jeunes enfants et les patientes enceintes dont la pharmacocinétique et le volume de distribution sont différents de ceux des adultes en bonne santé. La surveillance est également indiquée lorsque le patient n’obtient pas la réponse attendue, par exemple, lorsqu’un patient sous HBPM continue à présenter des thromboses.

La situation est différente avec l’HNF. La surveillance en laboratoire est plus essentielle pour obtenir de bons résultats chez le patient, mais elle est plus difficile à réaliser qu’avec l’HBPM.

Dans le cadre d’une anticoagulation intense, telle qu’une dérivation cardio-pulmonaire, la surveillance est nécessaire pour 1) s’assurer qu’un niveau suffisant d’anticoagulation est atteint avant de commencer la procédure invasive, et 2) s’assurer que l’anticoagulation est inversée à la fin de la procédure. Le niveau intense d’anticoagulation requis dans ce contexte rend le TCA presque impossible à coaguler et inutile pour la surveillance. Un test au point de service de temps de coagulation activé (ACT) est généralement utilisé à cette fin dans la salle d’opération ou la salle d’angiographie. On peut le considérer comme un temps de thromboplastine partielle (TTP) du sang total, adapté pour refléter un degré intense d’anticoagulation. Le sang étant déjà anticoagulé chez le patient, l’échantillon n’est pas soumis à un anticoagulant supplémentaire. L’ACT est initié avec des réactifs similaires à ceux utilisés pour le TCA (comme le kaolin), et la coagulation est surveillée pendant une période plus longue. Les valeurs cibles sont généralement définies localement sur une base empirique, et le laboratoire clinique effectue rarement des dosages de l’ACT.

Le traitement de la thromboembolie veineuse est le cadre dans lequel la plupart des contrôles de l’héparinothérapie ont lieu. Les dosages du TCA et de l’anti-FXa sont généralement utilisés pour la surveillance. Cependant, ni l’un ni l’autre ne reflète le mécanisme anti-thrombotique de l’HNF chez le patient ou ne reflète directement le niveau de médicaments actifs dans le sang. La surveillance est recommandée par les organisations professionnelles et d’accréditation pour s’assurer que le taux d’HNF se situe dans une fourchette thérapeutique et minimise vraisemblablement le risque de récidive ou d’extension de la thrombose. Cependant, l’idée que la valeur ou le rapport du TCA prédit la réponse à l’héparinothérapie n’est pas soutenue par une multitude de données.

En 1972, Basu et ses collègues ont rapporté une analyse rétrospective d’une étude prospective suggérant qu’un TCA de 1,5 à 2,5 fois la valeur de contrôle réduisait le risque de récidive thromboembolique. Malgré le peu de preuves, l’ajustement de la dose d’héparine à un TCA de 1,5 à 2,5 fois la valeur de contrôle est devenu une pratique acceptée. Cependant, il est rapidement apparu qu’en raison de la variabilité de la sensibilité des réactifs du TCA à l’héparine, l’utilisation d’un rapport fixe du TCA pour tous les réactifs était inappropriée. Cette fourchette a été déterminée comme correspondant à un taux d’héparine de 0,2-0,4 UI/ml, mesuré par un dosage de l’héparine par titrage à la protamine. Il a ensuite été déterminé que 0,2-0,4 UI/mL par titrage à la protamine correspondait à 0,3-0,7 U/mL par un dosage de l’activité anti-Xa. Ces informations limitées ont servi de base pour attribuer la marge thérapeutique de l’héparine à 0,3-0,7 unités d’héparine anti-FXa/mL.

Certaines études rétrospectives, mais pas toutes, ont constaté qu’un TCA subthérapeutique est associé à une thrombose ultérieure. Cependant, un essai randomisé a montré que le dépassement de la fourchette thérapeutique pendant un traitement par HNF pour une thrombose veineuse n’était pas associé à un risque accru de saignement. Il existe des preuves que le dosage de l’héparine en fonction du poids est plus sûr et plus efficace que l’utilisation d’un régime à dose fixe, avec ou sans surveillance de laboratoire. Ainsi, il n’existe pas de données cliniques directes démontrant que la fourchette cible recommandée est optimale pour l’anticoagulation par l’héparine ou même que le TCA est très bon pour prédire la sécurité et l’efficacité de l’héparinothérapie.

Dans le but d’améliorer la concordance interlaboratoire dans le suivi de l’HNF, le College of American Pathologists (CAP) et l’American College of Chest Physicians recommandent que la fourchette thérapeutique du TCA soit définie dans chaque laboratoire par corrélation avec une mesure directe de l’activité de l’héparine, comme l’inhibition du facteur Xa ou le test de titrage de la protamine. La section pertinente de la liste de contrôle de l’hématologie et de la coagulation 2009 se lit comme suit :

HEM.23476 : Existe-t-il des documents attestant que la marge thérapeutique de l’héparine basée sur le TCA est établie et validée à l’aide d’une technique appropriée ?

1. Le TCA et l’activité de l’héparine sont mesurés pour chaque échantillon et la plage du TCA est calculée par comparaison avec l’activité de l’héparine ou

2. le TCA des échantillons de patients utilisant le nouveau lot ou la nouvelle méthode de TCA est comparé au lot de TCA antérieur. Il est recommandé d’utiliser initialement la première méthode pour établir la fourchette thérapeutique avant de commencer les tests sur les patients avec un nouvel instrument ou un nouveau réactif, tandis que la seconde méthode peut être utilisée pour la validation de la fourchette thérapeutique lors des changements de lots de réactifs ultérieurs. Ce n’est pas une bonne pratique d’utiliser des échantillons de plasma dopés à l’héparine in vitro pour calculer la marge thérapeutique, car les différences entre les protéines de liaison à l’héparine in vitro peuvent entraîner une surestimation de la marge thérapeutique.

Il serait pratique de pouvoir simplement ajouter de l’HNF au plasma (comme nous l’avons fait pour obtenir les données présentées dans la figure 3) et d’utiliser les échantillons pour déterminer la marge thérapeutique. Cependant, l’utilisation de plasma dopé à l’HNF donne des résultats différents de ceux obtenus à partir d’échantillons de plasma de patients ayant reçu le médicament (comparez les courbes de la Figure 3 et de la Figure 4). Non seulement le TCA pour un taux d’anti-FXa donné est plus élevé lorsque l’HNF est simplement ajoutée au plasma, mais la dispersion des résultats est bien moindre. Par conséquent, des échantillons de plasma provenant de patients ayant reçu de l’HNF par voie intraveineuse sont utilisés pour une étude de la marge thérapeutique. Les échantillons sont analysés à la fois pour le TCA et pour une mesure de l’activité de l’héparine. Le dosage de l’anti-FXa étant disponible sur de nombreux analyseurs de coagulation, il s’agit du dosage d’activité le plus couramment utilisé. Les résultats du TCA par rapport aux résultats de l’anti-Xa sont tracés pour chaque échantillon comme le montre la figure 4. La corrélation linéaire entre les 2 est calculée, et les valeurs de TCA correspondant à la plage thérapeutique par le test d’activité sont déterminées.

Une étude récente a toutefois suggéré que la détermination de la fourchette thérapeutique par corrélation du TCA avec un dosage de l’anti-FXa n’a pas amélioré la cohérence des résultats ou des décisions posologiques parmi les 4 laboratoires accrédités par le CAP qui ont participé à l’étude. En utilisant la méthode de corrélation de l’anti-FXa, les 4 laboratoires se sont accordés sur le fait qu’un patient se trouvait au-dessus, au-dessous ou dans la marge thérapeutique dans seulement 16 % des cas. La mauvaise corrélation entre les résultats des dosages de l’anti-FXa et du TCA a contribué de manière significative à ces divergences. Les auteurs de cette étude ont suggéré que les dosages de l’anti-FXa pourraient être meilleurs pour surveiller le traitement par HNF. Cependant, peu de données cliniques sont disponibles pour soutenir l’utilisation des dosages anti-FXa dans la surveillance de l’HNF.

Dans un essai, les patients atteints de thromboembolie veineuse aiguë nécessitant des doses quotidiennes importantes d’HNF ont été randomisés entre une surveillance par le taux direct d’anti-FXa ou par le TCA corrélé à la titration de la protamine. Les deux groupes ont montré des taux à peu près égaux de thrombose et d’hémorragie récurrentes. Il s’agit réellement du seul essai prospectif visant à déterminer la meilleure méthode de surveillance. Ainsi, les opinions sur la valeur clinique des diverses techniques de surveillance ont été fondées en grande partie sur des données d’observation et de laboratoire. La meilleure méthode de surveillance de l’HNF n’est pas connue et des essais cliniques randomisés et contrôlés seraient nécessaires pour déterminer l’approche optimale.

En résumé, les données actuelles suggèrent que la stratégie de dosage de l’héparine (initiation rapide du dosage en fonction du poids) pourrait être plus importante que la surveillance en laboratoire pour déterminer le résultat du traitement par HNF. À l’heure actuelle, les HBPM remplacent l’HNF comme traitement de choix de la thromboembolie, car les HBPM sont aussi efficaces que l’HNF, et très probablement plus sûres, sans nécessiter de surveillance de laboratoire. Le débat sur la surveillance du traitement par HNF pourrait donc devenir sans objet. En attendant, le laboratoire clinique doit décider s’il doit utiliser le test du TCA ou le test anti-FXa pour le suivi de l’HNF. Il n’y a pas de données suggérant que le dosage de l’anti-FXa est meilleur, et le TCA est certainement moins cher. Si un laboratoire opte pour le TCA, la marge thérapeutique du TCA pour la combinaison réactif/instrument spécifique utilisée doit être déterminée par corrélation avec un dosage direct de l’activité de l’héparine, le dosage anti-FXa étant le plus pratique.