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L’immunothérapie CIMAvax-EGF développée par les Cubains en association avec le nivolumab est apparue sûre pour les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules avancé, selon les résultats de la première partie d’un essai de phase 1/phase 2.
L’association a également démontré une plus grande efficacité que l’un ou l’autre agent seul.
» Il s’agit d’une petite étude et nous devrons vérifier que ces conclusions se vérifient lorsque nous passerons à notre étude de phase 2, ces premiers indices d’activité clinique nous encouragent à continuer à explorer cette approche combinée « , a déclaré dans un communiqué de presse l’investigatrice principale Grace Dy, MD, chef de division pour l’oncologie thoracique au Roswell Park Comprehensive Cancer Center.
Des chercheurs à Cuba ont développé le CIMAvax, une immunothérapie recombinante anti-facteur de croissance épidermique humain. Les études menées là-bas ont montré un bénéfice en termes de survie pour les patients atteints de CBNPC avancé qui ont reçu le CIMAvax comme traitement d’entretien après une chimiothérapie combinée.
Le CIMAvax est maintenant étudié aux États-Unis dans le cadre d’une collaboration entre Roswell Park et le Centro de Inmunología Molecular (CIM) de La Havane.
Dans la partie phase 1 d’escalade de dose de leur essai, Dy et ses collègues ont évalué le CIMAvax en association avec l’anticorps anti-PD-1 nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), un traitement standard pour le CBNPC résistant au traitement ou récurrent.
Les chercheurs ont recruté 13 patients (âge médian, 58 ans ; fourchette, 46-69) avec une maladie avancée. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur mais étaient naïfs d’immunothérapie.
Dy et ses collègues ont étudié le CIMAvax intramusculaire à deux niveaux de dose (1,2 mg et 1,4 mg) administré toutes les 2 semaines pendant quatre doses dans la phase d’induction, puis mensuellement pendant la phase de maintenance. Les patients ont également reçu 240 mg de nivolumab par voie IV toutes les 2 semaines.
Le traitement s’est poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité grave ou retrait du consentement.
La sécurité et la détermination d’une dose recommandée pour la phase 2 ont servi d’objectifs primaires. Les objectifs secondaires comprenaient la réponse tumorale et les marqueurs corrélatifs de la réponse immunitaire.
Aucun patient n’a présenté d’effets secondaires potentiellement mortels attribuables à l’association. Un patient a présenté une myocardite de grade 3 attribuée au nivolumab.
Quatre des 12 patients ayant reçu au moins deux doses de nivolumab et de CIMAvax ont obtenu une réponse partielle. Trois des quatre répondeurs avaient un score de proportion de tumeur PD-L1 inférieur à 1 % ; un quatrième avait un score de proportion de tumeur PD-L1 supérieur à 50 %.
HemOnc Today a parlé avec Dy des résultats de sécurité observés dans la partie phase 1 de l’essai, de l’indication précoce de l’efficacité et de ce que les investigateurs ont l’intention d’évaluer dans la partie phase 2 de l’étude.
Question : Pourquoi CIMAvax est-il si passionnant ?
Réponse : Si vous suivez le développement traditionnel de vaccins thérapeutiques contre le cancer pour de nombreux cancers, y compris le cancer du poumon, le domaine a été assailli par de nombreux échecs, en partie parce que ces vaccins étaient conçus pour stimuler les réponses des cellules T contre des antigènes spécifiques présents sur les cellules cancéreuses. Mais lorsque le groupe CIM a développé cette immunothérapie particulière – qui est conçue de manière unique pour stimuler une réponse anticorps pour neutraliser et épuiser un important facteur de croissance lié au cancer, l’EGF – ils ont pu démontrer des avantages de survie qui avaient échappé aux vaccins thérapeutiques traditionnels contre le cancer.
Q : Comment se déroule l’étude de Roswell Park ?
R : La première étape consistait à s’assurer qu’aucun effet secondaire inhabituel n’apparaîtrait en combinant ces deux médicaments, qui semblent sûrs séparément. Le deuxième objectif sera d’examiner l’efficacité de la combinaison sous deux angles. D’abord, nous voulons voir si le nivolumab améliore la réponse au CIMAvax. L’autre question est de savoir si ces deux thérapies conduisent à de meilleurs effets anticancéreux. Cela sera abordé dans la partie phase 2.
Q : Pouvez-vous donner un aperçu des résultats de sécurité que vous avez observés avec cette combinaison ?
R : Les effets secondaires les plus fréquents sont une douleur légère, de grade 1, dans la zone d’injection. Certains patients ont des frissons, ou de la fièvre et des symptômes de type grippal. Un patient a présenté une myocardite une semaine après avoir reçu une dose de nivolumab et une dose du vaccin. Le patient a été retiré de l’étude et, malheureusement, il est mort d’une progression du cancer. Un examen post-mortem a montré des métastases cardiaques, et notre conclusion est que cet incident a représenté un effet sur cible du nivolumab.
En entrant dans cette étude, nous savions qu’il y avait une possibilité que le CIMAvax provoque une fréquence accrue d’éruptions cutanées ou de diarrhée en fonction de la voie impliquée, mais jusqu’à présent, nous n’avons pas vu cela. Nous obtiendrons plus d’informations sur le profil de sécurité à partir de la partie phase 2, lorsque de plus grands nombres de patients seront inclus.
Q : Pourriez-vous développer les résultats en matière d’efficacité ?
R : Nous sommes toujours heureux de voir quelques bons signaux, mais il est peut-être trop prématuré de dire que nous voyons de vrais et bons résultats. La petite taille initiale de l’échantillon n’était pas vraiment suffisante pour nous dire avec confiance à quel point notre observation est robuste ou vraie, mais nous étions tout de même heureux de voir un soupçon d’activité. La véritable analyse de l’efficacité se fera dans le cadre de la phase 2, qui vient de commencer. Celle-ci utilisera le nivolumab selon le calendrier original approuvé par la FDA, puis le CIMAvax à 2,4 mg, divisé en quatre injections pour la phase d’induction, suivi d’injections mensuelles.
Q : Qu’espérez-vous trouver dans la partie phase 2 de l’étude ?
R : Nous examinerons les niveaux de base du facteur de croissance épidermique et identifierons quel groupe de patients en tire le plus grand bénéfice. Nous espérons également trouver s’il existe d’autres marqueurs de réponse. Nous recueillons des échantillons de sang et de tumeurs afin de pouvoir les analyser pour détecter toute relation qui pourrait expliquer quels groupes de patients tirent le plus de bénéfices de l’association. La majorité des patients qui s’inscrivent à notre étude auront un faible taux de PD-L1, car ceux qui ont un taux élevé seront traités avec le pembrolizumab standard (Keytruda, Merck). Les patients de cet essai auront des taux de réponse attendus plus faibles, et nous avons intégré des méthodes statistiques pour en tenir compte.
Q : Pour l’avenir, pouvez-vous décrire le potentiel du CIMAvax, à la fois comme composante du traitement du cancer du poumon et comme stratégie de prévention du cancer ?
R : Pour les personnes présentant un risque élevé de cancer du poumon, il est certainement intéressant d’explorer la possibilité que CIMAvax puisse fonctionner pour prévenir l’apparition ou la récurrence du cancer, et l’un de mes collègues de Roswell Park conçoit une étude dans ce sens. Nous devrons également voir comment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires seront positionnés dans le cadre du traitement adjuvant des patients atteints de cancer du poumon. Il y a de nombreux essais en cours dans ce cadre adjuvant, donc s’il y a un signal indiquant que l’immunothérapie peut être bénéfique, nous regarderons comment nous pouvons intégrer CIMAvax dans ce cadre.- par Joe Gramigna
Pour plus d’informations :
Grace Dy, MD, peut être jointe à [email protected].
Référence :
Dy G, et al. Résumé P2.04-26. Présenté à : Conférence mondiale sur le cancer du poumon de l’Association internationale pour l’étude du cancer du poumon ; 23-26 septembre 2018 ; Toronto.
Divulgation : Dy ne signale aucune divulgation financière pertinente.
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