Des études cliniques approfondies ont démontré un lien significatif entre le polymorphisme du MTHFR et diverses maladies, telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies du développement neuronal, les cancers ainsi que les troubles psychiatriques. Parmi ceux-ci, les polymorphismes C677T et A1298C du MTHFR ont été les plus étudiés dans les maladies psychiatriques et ont montré une association significative avec la réduction de l’activité enzymatique et de la méthylation du MTHFR. Dans cette session, nous nous concentrerons sur les polymorphismes dans le gène codant pour le MTHFR dans la schizophrénie (SZ), le trouble bipolaire (BPD), la dépression, le trouble autistique (ASD) et le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (ADHD). Le tableau 1. résume les études incluant le polymorphisme du MTHFR et les maladies psychiatriques impliquées dans cette revue.
Schizophrénie
Il y a plusieurs décennies, il y a eu un rapport sur la réduction de l’activité enzymatique du MTHFR chez deux patients schizophrènes qui étaient de 18 et 21% pour cent du niveau normal, respectivement, tandis que la reméthylation de l’homocystéine était également défectueuse42. Plus tard, un modèle de régression a été créé dans une étude du génotype MTHFR C677T et de la méthylation de l’ADN chez les sujets schizophrènes, qui a révélé que les femmes avec le génotype TT étaient associées à la méthylation globale la plus faible43.
Des quantités d’études ont démontré que le niveau de polymorphisme MTHFR dans le locus C677T est associé au risque de schizophrénie. Comme l’indique une méta-analyse du MTHFR composée de 7 études, les individus porteurs d’homozygotes TT présentaient le plus grand risque de schizophrénie, par rapport aux sujets porteurs de génotypes sauvages CC et hétérozygotes CT44. Une étude sur les allèles avec des patients bien définis et des témoins sains a indiqué que les personnes porteuses de CT hétérozygotes avaient le plus grand risque de schizophrénie que les porteurs de CC45. En outre, une étude de génotype a également rapporté que le génotype TT homozygote du MTHFR était également associé au risque de patients schizophrènes accompagnant un trouble bipolaire46.
Il est intéressant de mentionner que les polymorphismes C677T du MTHFR ont également une influence sur les symptômes de la schizophrénie. Par exemple, une charge accrue de l’allèle T est liée à l’augmentation de la sévérité des symptômes négatifs dans la schizophrénie, alors qu’une réduction de la sévérité des symptômes positifs a également été constatée. Cependant, l’effet de l’allèle T sur les symptômes négatifs de la schizophrénie pourrait être renforcé par une carence en folates47. En outre, par rapport aux CC et CT, les patients schizophrènes de génotype TT ont présenté des déficits plus importants au test de fluidité verbale (VFT) et davantage de difficultés au test de tri de cartes de Wisconsin (WCST), mais pas dans la performance au test d’apprentissage verbal de Californie (CVLT)48. Cependant, l’effet des polymorphismes C677T du MTHFR sur la fonction cognitive n’était pas significatif chez les sujets normaux, car une étude cognitive longitudinale a montré que le polymorphisme C677T du MTHFR n’était pas associé à la performance cognitive au départ ou sur 12 ans49. En outre, des études ont également démontré que le polymorphisme C677T du MTHFR est associé à l’âge d’apparition de la schizophrénie d’une manière dose-dépendante, comme un nombre croissant de l’allèle T mutant est lié à une apparition précoce50.
La relation entre le polymorphisme du MTHFR et la schizophrénie dans différentes populations ethniques a également été étudiée. L’étude des patients schizophrènes et des contrôles sains dans la population arabe de Syrie a trouvé une forte association entre C677T et la schizophrénie, qui a montré une fréquence plus élevée de l’allèle T variant dans le groupe de patients. Il est intéressant de noter qu’une association statistiquement significative a été trouvée pour le génotype 677TT sous le modèle récessif dans le sous-groupe des patients masculins, et le génotype CT sous le modèle surdominant dans le groupe total des patients51. Des études portant sur la population chinoise Han ont indiqué que l’allèle T était associé à la schizophrénie en tant qu’allèle à risque52, tandis qu’une étude cas-témoins portant sur le polymorphisme MTHFR C677T et la schizophrénie chez des sujets japonais a également démontré un lien fort entre le polymorphisme MTHFR C677T et la schizophrénie53. En outre, une méta-analyse comprenant 38 études avec des cas de schizophrénie et des témoins a montré l’association entre le polymorphisme C677T et le risque de schizophrénie dans les trois populations ethniques – africaine, asiatique et caucasienne54.
Les études sur les différences entre les sexes dans le polymorphisme MTHFR pourraient donner un aperçu des résultats divergents de diverses études sur les troubles psychiatriques. Une forte association entre l’allèle 677T et les patients masculins atteints de schizophrénie par rapport aux patients féminins suggère que l’allèle 677T pourrait représenter une responsabilité différente selon le sexe46. Bien que l’on sache peu de choses sur les différences entre les sexes en ce qui concerne les polymorphismes du MTHFR, on sait que les hormones sexuelles, telles que l’œstrogène, jouent un rôle protecteur chez les patientes atteintes de schizophrénie en ce qui concerne l’impact sur le développement neurologique et la maturation sociale55. D’autre part, la testostérone peut accroître la vulnérabilité des hommes à une évolution défavorable de la maladie par rapport aux œstrogènes56, en raison de son profil de neuroprotection et de modulation des neurotransmetteurs plus étroit et parfois défavorable57. En outre, la progestérone est signalée comme étant bénéfique pour la neurocognition par le biais de l’amélioration de la libération de dopamine chez les hommes et peut également avoir une pertinence dans la santé physique et mentale des hommes tout en augmentant les avantages des œstrogènes par la potentialisation des effets amorcés par les œstrogènes sur les récepteurs de la dopamine chez les patients schizophrènes masculins58.
Sauf pour le C677T, il existe un autre site de polymorphismes MTHFR associés à des troubles psychiatriques. Une étude avec des patients atteints de schizophrénie et des sujets témoins a montré une association entre l’allèle A1298C et la schizophrénie59. Une autre recherche incluant 111 familles, a démontré qu’une activité enzymatique MTHFR déficiente chez les femmes enceintes était liée au variant A1298C, qui était associé à un risque plus élevé de schizophrénie chez les descendants60.
Des études portant sur des individus présentant les deux SNP (C677T et A1298C) ont montré que les sujets présentant une hétérozygotie pour les deux mutations entraînaient une activité MTHFR encore plus faible que l’hétérozygotie pour une seule mutation MTHFR, alors qu’aucun sujet n’est homozygote pour les deux mutations MTHFR quel que soit le SNP15 en outre, Il y avait des études de polymorphismes multiples du métabolisme d’un carbone et les symptômes de la schizophrénie ont montré une augmentation de la gravité des symptômes négatifs avec l’augmentation des allèles de risque, suggérant un effet cumulatif des SNP de risque dans le métabolisme d’un carbone61.
Trouble bipolaire
En plus de la schizophrénie, une étude a démontré une association entre le génotype homozygote 677TT du gène MTHFR et le trouble bipolaire avec une liaison plus forte chez les patients masculins que chez les patients féminins46. Une autre étude a révélé une prévalence plus élevée du polymorphisme C677T chez les patients atteints de BD que chez les sujets sains, tandis que les patients atteints de BD à apparition précoce étaient porteurs d’une copie de l’allèle T62. Une méta-analyse de 56 études portant sur le MTHFR C677T chez des patients et des sujets témoins a indiqué que les porteurs de l’allèle T et du génotype TT présentaient un risque accru significatif de troubles psychiatriques majeurs, notamment la schizophrénie et le trouble bipolaire63. En même temps, certaines études ont trouvé des résultats disparates. Par exemple, une étude n’a signalé aucune association significative entre C677T et le trouble bipolaire64, tandis qu’une autre étude n’a trouvé aucune preuve d’une association génotypique ou allélique de C677T avec le BD, quel que soit le type I ou II65. Une étude portant sur des patients bipolaires et des sujets schizophrènes n’a également observé aucune différence robuste entre les patients et les témoins, que ce soit pour les fréquences alléliques ou la distribution génotypique du polymorphisme C677T66. Ces divergences peuvent résulter de stratifications de la population, explicitement, du statut socio-économique. D’autre part, la taille de l’échantillon inclus peut jouer un rôle essentiel dans les résultats divergents.
Dépression
La dépression est une autre maladie psychiatrique majeure. Le polymorphisme du MTHFR est également remarqué chez les patients souffrant de dépression. Des études ont révélé que les polymorphismes du MTHFR pourraient être liés à l’épisode et au pronostic du trouble dépressif, et non au stade de la maladie. Par exemple, une étude de cohorte de patients dépressifs et de témoins sains a révélé que le polymorphisme du MTHFR était plus fréquent chez les personnes ayant des antécédents de dépression que chez les témoins67, tandis qu’une étude sur un suivi de 60 mois de sujets dépressifs a indiqué que les porteurs du génotype CC du MTHFR C677T étaient plus susceptibles de présenter des symptômes plus graves que les porteurs du génotype TT68. Une autre étude a montré que l’hyperhomocystéinémie et le génotype TT du MTHFR étaient significativement liés à la dépression uniquement, et non au trouble anxieux comorbide69. D’autres études ont rapporté que le MTHFR C677T est associé au risque de dépression, comme la dépression post-ménopausique70 et le trouble dépressif majeur (TDM) lié aux traumatismes de l’enfance71. Il est important de souligner l’interaction entre les polymorphismes du MTHFR et les risques environnementaux du TDM, tels que l’alimentation et le stress. Par exemple, une étude sur l’interrelation entre le polymorphisme du MTHFR et le TDM a révélé que l’allèle T mineur du MTHFR C677T était associé à une augmentation de l’indice de masse corporelle et des taux d’homocystéine liés à la carence en folates chez les patients souffrant de TDM uniquement72. Une autre étude sur le polymorphisme du MTHFR dans le TDM, liée au stress, a montré que le stress traumatique dans l’enfance pouvait augmenter le risque de récidive du TDM ainsi que le développement de symptômes dépressifs plus graves chez les porteurs du génotype TT du MTHFR. Cette étude suggère que l’augmentation du nombre d’allèles mutants T dans le locus C677T augmente le risque de dépression lié au stress71. Les deux études ci-dessus suggèrent que les polymorphismes du MTHFR pourraient renforcer les risques environnementaux (faible apport en folates, stress traumatique pendant l’enfance) de dépression majeure par le biais de l’interaction entre les facteurs génétiques et environnementaux. Un tel risque a été confirmé par une méta-analyse recrutant 26 études publiées qui ont montré une association entre le polymorphisme C677T du MTHFR et un risque accru de dépression73. Cependant, certaines études n’ont montré aucune association entre le MTHFR et le TDM ou la réponse au traitement antidépresseur74,75.
De même, des situations diverses existaient dans d’autres recherches puisqu’une étude n’a pas trouvé de preuve d’une association entre le génotype TT du MTHFR et la dépression dans une cohorte de dépression76. Une autre étude incluant des sujets déprimés n’a indiqué aucune différence significative dans la fréquence de l’allèle T ou du génotype TT entre les sujets déprimés et les témoins sains77. Une recherche sur le génotype TT et les scores de dépression a révélé que la variation du gène C677T ne joue pas un rôle important dans les scores de dépression78. Dans une méta-analyse, aucune différence significative dans les fréquences du génotype ou de l’allèle entre les patients dépressifs et les témoins n’a été observée74.
Une raison possible des conséquences divergentes est la stratification de la population, car la fréquence de l’allèle T est sujette à une variation ethnique et géographique considérable74. Une autre possibilité est qu’il existe une association de ce SNP avec une autre maladie fortement corrélée à la dépression. En effet, on a émis l’hypothèse que la dépression et les maladies vasculaires pourraient être des manifestations différentes des mêmes substrats génétiques79. Ces deux affections sont le résultat de l’interaction de multiples facteurs génétiques et de l’environnement, impliquant de multiples gènes avec de petits effets interactifs et additifs.
Trouble de l’autisme
Par rapport à la schizophrénie et à la dépression, des études relativement limitées du MTHFR dans l’autisme ont été menées. Certaines études ont montré une fréquence plus élevée du polymorphisme C677T chez les enfants atteints de TSA que chez les témoins sains80, ou associé à des phénotypes de comportement TSA81. Une étude sur le risque de TSA au développement typique a indiqué des effets d’interaction significatifs entre le génotype TT maternel et un risque plus élevé de TSA82, ce qui suggère que le polymorphisme du MTHFR pourrait intervenir dans le développement précoce des TSA. D’autres études menées dans la population chinoise Han et coréenne ont également révélé que les gènes de mutation MTHFR C677T et A1298C étaient des facteurs de risque d’autisme chez les enfants chinois Han et la population coréenne, respectivement83,84.
Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH)
En ce qui concerne la relation entre MTHFR et TDAH, seules très peu d’études ont été rapportées, même avec des résultats controversés. Par exemple, des études ont démontré que le génotype A1298C semblait être le lien prédominant avec les symptômes d’inattention, entraînant une augmentation de 7,4 fois du TDAH, contre une augmentation de 1,3 fois pour le génotype C677T85, les personnes atteintes de TDAH semblent être liées aux polymorphismes A1298C86. Cependant, une recherche portant sur le TDAH et des témoins sains n’a pas rapporté d’association entre le polymorphisme C677T ou A1298C et le TDAH chez les enfants turcs87. D’autres études avec un échantillon de grande taille ou de meilleurs contrôles sont nécessaires.
En conclusion, le polymorphisme MTHFR augmente non seulement les risques de diabète, de maladies cardiovasculaires et de divers cancers, mais aussi le risque de diverses maladies psychiatriques. Par exemple, comme nous l’avons décrit ci-dessus que le polymorphisme MTHFR est associé à l’apparition précoce de la schizophrénie et à la sévérité des symptômes dépressifs dans le MDD. Ceci est important car les hypothèses de déséquilibre des neurotransmetteurs sont toujours les principaux courants pour la schizophrénie et le TDM. La compréhension des mécanismes alternatifs des maladies psychiatriques fournira non seulement des biomarqueurs potentiels pour des maladies psychiatriques spécifiques, mais aussi de nouvelles cibles pour le développement de médicaments antipsychotiques. En raison des résultats controversés concernant la mutation du MTHFR et la méthylation de l’ADN dans les populations saines et les patients psychiatriques, il pourrait être important d’étudier l’activité du MTHFR dans les échantillons périphériques. Jusqu’à présent, les relations entre l’activité enzymatique et la mutation du MTHFR ont été rapportées dans des populations générales en bonne santé et souffrant de retard mental, ainsi que chez les animaux, mais aucune étude n’a été trouvée pour tester cliniquement l’activité du MTHFR chez les patients psychiatriques88,89,90. En outre, il existe encore quelques lacunes dans les études sur la mutation du MTHFR et les maladies psychiatriques. À l’exception de C677T et A1298C, il y avait peu d’études sur d’autres SNP ainsi que sur l’effet de multiples SNP sur les maladies qui peuvent également affecter l’activité du MTHFR.
Stratégie de traitement clinique des troubles psychiatriques liés au MTHFR
Comme le MTHFR joue un rôle essentiel dans le métabolisme à un carbone, qui est composé de folate, d’homocystéine, de vitamine B12 et de méthylation de l’ADN, la mutation d’un locus génétique spécifique sur le MTHFR et le déclin corrélatif de l’activité enzymatique affecteront divers événements physiologiques ainsi que certains états pathologiques, y compris les troubles psychiatriques. Pouvons-nous faire face à la mutation génétique et à la dégradation de l’activité enzymatique en utilisant la stratégie du métabolisme des folates à un carbone comme traitement clinique des maladies psychiatriques liées au MTHFR ? Certaines études ont montré des possibilités intéressantes. Par exemple, des études menées sur des femmes en bonne santé ont révélé que le faible niveau de folate sérique dans le génotype 677TT est associé à une augmentation de la concentration d’homocystéine et à une hypométhylation de l’ADN91,92, ce qui révèle l’association entre les polymorphismes MTHFR C677T et l’état nutritionnel. L’alimentation étant une ressource majeure de folate, des études ont rapporté qu’un faible niveau de folate dû à une alimentation déséquilibrée est associé à une prévalence plus élevée de la schizophrénie, en particulier chez les nourrissons présentant une carence nutritionnelle maternelle11,93. Une autre étude explorant l’association entre le folate et les symptômes de la schizophrénie a indiqué qu’un faible taux de folate était associé à la gravité des symptômes négatifs chez les sujets schizophrènes94. Un rôle possible du folate dans la santé mentale est son action sur la méthylation de l’ADN et l’expression des gènes qui ont été sauvagement rapportés dans les troubles psychiatriques humains.
Comme le déclin de l’activité du MTHFR induit par les polymorphismes est irréversible, les cliniciens ont essayé d’utiliser un supplément de folate pour aider le processus de méthylation et changer l’état de pathogenèse. Par exemple, le supplément de méthylfolate a été utilisé pour améliorer les symptômes psychiatriques95, tandis que la supplémentation en folate a montré une réduction de l’incidence des anomalies du tube neural, ce qui réduit l’incidence de la schizophrénie96. Bien qu’il n’y ait aucune preuve que les suppléments soient utiles dans le traitement de la psychose en général, sur la base des études publiées, nous pensons que si nous pouvons détecter le polymorphisme du MTHFR chez les personnes atteintes de diverses maladies psychiatriques, nous pourrions être en mesure de différencier les patients psychiatriques liés au MTHFR des patients non déficients en MTHFR et de développer des stratégies de traitement clinique spécifiques, comme un supplément de folate ou de méthylfolate pour inverser les symptômes. En résumé, en raison de la fréquence plus élevée du polymorphisme du MTHFR dans diverses maladies psychiatriques, la supplémentation en folate et en cobalamine pourrait être essentielle chez les patients présentant un déficit en MTHFR. Les maladies psychiatriques liées au déficit en MTHFR devraient être identifiées et pourraient être en mesure d’être traitées avec un supplément ciblé pour les maladies et les symptômes connexes.