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La carence en œstrogènes (E) provoque les formes précoce et tardive de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées et contribue au développement de l’ostéoporose chez les hommes âgés (1). Elle est associée à une forte augmentation de la résorption osseuse causée par une augmentation du nombre d’ostéoclastes (OC) (due à une formation accrue d’OC et à une réduction de l’apoptose des OC) et par une activité accrue des OC (2). Depuis la démonstration en 1988 que les cellules osseuses contiennent des récepteurs E fonctionnels, les progrès dans l’élucidation de la base moléculaire de l’action de l’E ont été rapides, bien que controversés et incomplets.

Les premières études sur le rôle de E dans le métabolisme osseux se sont concentrées sur le rôle des cytokines pro-inflammatoires – IL-1, IL-6, TNF-α, facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages, facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF) et prostaglandine-E2 (PGE2). Ces facteurs augmentent la résorption osseuse, principalement en augmentant la taille du pool de pré-OC dans la moelle osseuse (2, 3), et sont régulés à la baisse par E. De plus, les augmentations des OC induites par l’ovariectomie sont atténuées ou empêchées par des mesures qui altèrent la synthèse ou la réponse à l’IL-1, l’IL-6, le TNF-α ou la PGE2 (2, 3). D’autres études ont constaté que E régulait à la hausse le TGF-β, un inhibiteur de la résorption osseuse qui agit directement sur les OC pour en diminuer l’activité et augmenter l’apoptose (2).

Cependant, la régulation de la résorption osseuse par E doit maintenant être réévaluée à la lumière de la découverte récente de trois nouveaux membres de la famille de signalisation des ligands et des récepteurs du TNF qui servent d’effecteurs finaux de la différenciation et de la fonction des OC (4, 5). L’effecteur paracrine de la différenciation du CO dérivé des ostéoblastes, recherché depuis longtemps, a été identifié comme étant le récepteur activateur du ligand du NF-κB (RANKL, également appelé ligand de l’OPG ou facteur de différenciation du CO), qui est exprimé par les cellules de la lignée stromale-ostéoblastique. Le contact entre ces cellules et les cellules de la lignée OC permet au RANKL de se lier à son récepteur physiologique, le RANK, stimulant ainsi puissamment tous les aspects de la fonction OC : En réponse à la signalisation du RANKL, la différenciation et l’activité du CO augmentent, et l’apoptose du CO diminue. En effet, le RANKL est à la fois nécessaire et suffisant pour la formation du CO, à condition que des concentrations permissives de M-CSF soient présentes. Les cellules de la lignée stromale-ostéoblastique sécrètent également de l’ostéoprotégérine (OPG), un récepteur leurre soluble qui neutralise le RANKL. E augmente l’OPG (5) et diminue le M-CSF (3) et le RANK (6). Une partie de l’effet sur ce système de signalisation peut être indirecte, agissant par le biais d’intermédiaires sensibles à E. Ainsi, l’IL-1 et le TNF-COD ont un effet sur le système de signalisation. Ainsi, l’IL-1 et le TNF-α augmentent le RANKL, l’OPG et le M-CSF, tandis que la PGE2 augmente le RANKL et diminue l’OPG (3, 5). Il n’a pas encore été démontré que E régule directement le RANKL.

Dans des études élégantes publiées dans ce numéro de la JCI, Cenci et al. (7) rapportent que l’augmentation de la production de TNF-α par les cellules T dans la moelle osseuse médient l’augmentation de la résorption osseuse et de la perte osseuse chez les souris ovariectomisées (OVX). Ces auteurs montrent que la perte osseuse induite par l’ovariectomie peut être prévenue par l’administration soit de E, soit d’une protéine de liaison au TNF-α, soit d’un anticorps inactivateur spécifique du TNF-α, et que la perte osseuse ne se produit pas chez les animaux OVX, déficients en lymphocytes T. Les souris OVX augmentent également la production de TNF-α dans la moelle osseuse. Les souris OVX augmentent également la production de TNF-α dans leurs cellules T, probablement en raison d’une augmentation du nombre de cellules T, plutôt que d’une augmentation de la production de TNF-α par cellule. Le TNF-α n’est pas régulé à la hausse dans les monocytes de la moelle osseuse (BMM) dans ces conditions. Le TNF-α augmente la formation de CO dépendante du M-CSF et du RANKL. Il semble s’agir d’un effet direct du TNF-α sur les précurseurs du CO, plutôt que d’un effet indirect dû à la stimulation par le TNF-α de la production de RANKL (3, 5), puisque le TNF-α ne parvient pas à induire la formation de CO dans les BMM de souris OVX dépourvues du récepteur p55 du TNF-α (TNF-R1). Cenci et al. (7) notent que le RANKL et le TNF-α activent tous deux indépendamment les voies de signalisation intracellulaire NF-κB et JNK dans les cellules de la lignée du CO, et ils supposent que cette convergence explique les effets additifs des deux cytokines. Ils concluent que si le M-CSF et le RANKL sont essentiels au renouvellement physiologique du CO, le TNF-α joue un rôle causal clé dans la perte osseuse associée à la carence en E.

Bien que ces données soient importantes, il faut garder à l’esprit plusieurs mises en garde. Tout d’abord, la régulation du métabolisme osseux varie largement entre les rongeurs de différents âges, souches et espèces, et varie encore plus entre les rongeurs et les humains, ce qui soulève de sérieuses questions sur la généralité des résultats. En effet, le laboratoire de Pacifici a déjà signalé que le TNF-α et l’IL-1 doivent être inhibés simultanément si l’on veut prévenir la perte osseuse chez les rats OVX (8). De même, Miyaura et ses collaborateurs (9) ont constaté que l’effet combiné de l’IL-1α, de l’IL-6 et de la PGE2 pouvait expliquer l’augmentation de la bioactivité de résorption de la moelle d’une autre souche de souris OVX. De plus, la prévention de la perte osseuse postovariectomie par le blocage de la production ou de l’activité d’une seule cytokine ne permet pas d’établir en soi qu’elle est le seul agent causal. Étant donné que les cytokines régulatrices de l’os, telles que l’IL-1, le TNF-α et l’IL-6, agissent en synergie pour stimuler leur propre synthèse et celle des autres, une petite modification d’une cytokine dans le microenvironnement osseux pourrait modifier considérablement la concentration des autres. Ainsi, l’absence d’une seule cytokine peut suffire à empêcher cette amplification de se produire. Enfin, il semble peu probable que le TNF-α soit le seul médiateur de l’effet E sur la résorption osseuse, car les souris génétiquement ciblées déficientes en TNF-R1 présentent une histologie osseuse normale (10). En revanche, le M-CSF, l’OPG et le RANKL sont de puissants effecteurs finaux qui peuvent induire les extrêmes des modifications du squelette – ostéoporose ou ostéopétrose – lorsque leur gène est surexprimé ou supprimé (4, 5). Ainsi, ces facteurs devraient être capables de compenser réciproquement l’effet des modifications des cytokines en amont. Le fait que cela ne se produise pas suggère que la carence en E les affecte également.

Il semble plus probable que E inhibe la résorption osseuse en induisant des changements faibles mais cumulatifs dans de multiples facteurs de régulation E-dépendants, comme le montre la figure Figure1.1. Parmi les facteurs E-dépendants affectant la formation des OC, le TNF-α et le système OPG/RANKL/RANK pourraient être les plus importants, tandis que le TGF-β et le système OPG/RANKL/RANK pourraient avoir des effets plus importants sur l’activité et l’apoptose des OC. Il est clair que d’autres données sont nécessaires, notamment sur les changements de cytokines dans le microenvironnement osseux des femmes présentant une perte osseuse post-ménopausique précoce ou une ostéoporose post-ménopausique.

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