Mises en garde
Inclus dans la section « PRÉCAUTIONS »
PRECAUTIONS
Myélosuppression
L’effet indésirable le plus constant, liée à la dose est la myélosuppression, qui se manifeste par une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une combinaison de ces manifestations. Surveiller la NFS et ajuster la posologie de Mercaptopurine comprimés en cas de myélosuppression excessive .
Envisager de tester le déficit en TPMT ou en NUDT15 chez les patients présentant une myélosuppression sévère ou des épisodes répétés de myélosuppression. Le génotypage ou le phénotypage de la TPMT (activité TPMT des globules rouges) et le génotypage de la NUDT15 permettent d’identifier les patients qui présentent une activité réduite de ces enzymes. Les patients présentant un déficit hétérozygote ou homozygote en TPMT ou en NUDT15 peuvent nécessiter une réduction de la dose .
La myélosuppression peut être exacerbée par la coadministration avec l’allopurinol, les aminosalicylates ou d’autres produits qui provoquent une myélosuppression . Réduire la dose de comprimés de mercaptopurine en cas de coadministration avec l’allopurinol .
Hépatotoxicité
La mercaptopurine est hépatotoxique. Il existe des rapports de décès attribués à une nécrose hépatique associée à l’administration de mercaptopurine. Les lésions hépatiques peuvent survenir quelle que soit la posologie mais semblent se produire plus fréquemment lorsque la posologie recommandée est dépassée. Chez certains patients, l’ictère a disparu après l’arrêt de la mercaptopurine et est réapparu lors de la reprise du traitement.
En règle générale, l’ictère cliniquement détectable apparaît tôt au cours du traitement (1 à 2 mois) ; cependant, des cas d’ictère ont été rapportés dès 1 semaine et jusqu’à 8 ans après le début de la mercaptopurine. L’hépatotoxicité a été associée dans certains cas à l’anorexie, la diarrhée, la jaunisse et l’ascite. Des cas d’encéphalopathie hépatique sont survenus.
Surveiller les taux sériques de transaminases, de phosphatase alcaline et de bilirubine à intervalles hebdomadaires au début du traitement et à intervalles mensuels par la suite. Surveiller les tests hépatiques plus fréquemment chez les patients qui reçoivent Mercaptopurine Comprimés avec d’autres produits hépatotoxiques ou qui ont une maladie hépatique préexistante connue. Interrompre la prise de comprimés de mercaptopurine dès l’apparition d’une hépatotoxicité.
Immunosuppression
La mercaptopurine est immunosuppressive et peut altérer la réponse immunitaire aux agents infectieux ou aux vaccins. En raison de l’immunosuppression associée à la chimiothérapie d’entretien pour la LAL, la réponse à tous les vaccins peut être diminuée et il existe un risque d’infection avec les vaccins à virus vivants. Consulter les directives de vaccination pour les patients immunodéprimés.
Malignités liées au traitement
Un lymphome hépatosplénique à cellules T a été rapporté chez des patients traités par mercaptopurine pour une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI), une utilisation non approuvée. La mercaptopurine est mutagène chez l’animal et l’homme, cancérigène chez l’animal et peut augmenter le risque de tumeurs secondaires.
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris la mercaptopurine, ont un risque accru de développer des troubles lymphoprolifératifs et d’autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), des sarcomes (de Kaposi et non de Kaposi) et un cancer utérin in situ. L’augmentation du risque semble être liée au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été rapporté que l’arrêt de l’immunosuppression peut permettre une régression partielle du trouble lymphoprolifératif.
Un régime de traitement contenant de multiples immunosuppresseurs (y compris les thiopurines) doit donc être utilisé avec prudence car cela pourrait conduire à des troubles lymphoprolifératifs, dont certains avec des décès rapportés. L’association de plusieurs immunosuppresseurs, administrés de façon concomitante, augmente le risque de troubles lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).
Syndrome d’activation macrophagique
Le syndrome d’activation macrophagique (MAS) (lymphohistiocytose hémophagocytaire) est un trouble connu, mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier de maladies inflammatoires de l’intestin (MICI), et il pourrait potentiellement y avoir une susceptibilité accrue de développer cette affection avec l’utilisation de la mercaptopurine (utilisation non approuvée). En cas d’apparition ou de suspicion de MAS, interrompre le traitement par les comprimés de mercaptopurine. Surveiller et traiter rapidement les infections telles que l’EBV et le cytomégalovirus (CMV), car elles sont des déclencheurs connus du MAS.
Toxicité embryo-fœtale
Les comprimés de mercaptopurine peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte. Une incidence accrue de fausses couches a été rapportée chez des femmes ayant reçu de la mercaptopurine au cours du premier trimestre de la grossesse. Des effets indésirables sur l’embryon et le foetus, y compris des fausses couches et des mortinaissances, ont été signalés chez des femmes ayant reçu de la mercaptopurine après le premier trimestre de la grossesse. Informez les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseillez aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par les comprimés de mercaptopurine et pendant 6 mois après la dernière dose. Conseillez aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par les comprimés de mercaptopurine et pendant 3 mois après la dernière dose .
Toxicologie non clinique
Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
La mercaptopurine est cancérogène chez l’animal.
La mercaptopurine provoque des aberrations chromosomiques dans les cellules dérivées des animaux et des humains et induit des mutations létales dominantes dans les cellules germinales des souris mâles.
La mercaptopurine peut altérer la fertilité. Chez la souris, la progéniture femelle survivante de mères ayant reçu de faibles doses chroniques de mercaptopurine pendant la grossesse s’est avérée stérile ou, si elle est tombée enceinte, a eu des portées plus petites et plus de fœtus morts par rapport aux animaux témoins
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Résumé des risques
Les comprimés de mercaptopurine peuvent causer des dommages au fœtus lorsqu’ils sont administrés à une femme enceinte . Les femmes enceintes qui reçoivent de la mercaptopurine ont une incidence accrue de fausses couches et de mortinatalité (voir Données). Aviser les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus.
Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches pour la ou les populations indiquées est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 % à 4 % et de 15 % à 20 %, respectivement.
Données
Données humaines
Les femmes recevant de la mercaptopurine au cours du premier trimestre de la grossesse ont une incidence accrue de fausses couches ; le risque de malformation dans la descendance survivant à l’exposition au premier trimestre n’est pas connu. Dans une série de 28 femmes recevant de la mercaptopurine après le premier trimestre de la grossesse, 3 mères sont décédées avant l’accouchement, 1 a accouché d’un enfant mort-né et 1 a avorté ; il n’y a pas eu de cas de fœtus macroscopiquement anormaux.
Données animales
La mercaptopurine s’est révélée embryo-létale et tératogène chez plusieurs espèces animales (rat, souris, lapin et hamster) à des doses inférieures à la dose recommandée chez l’homme.
Lactation
Résumé des risques
Il n’existe pas de données sur la présence de la mercaptopurine ou de ses métabolites dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du risque d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Mercaptopurine comprimés et pendant une semaine après la dernière dose.
Femmes et hommes en âge de procréer
Les comprimés de Mercaptopurine peuvent causer des dommages au ftus lorsqu’ils sont administrés à des femmes enceintes.
Test de grossesse
Vérifier l’état de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’initier le traitement par les comprimés de Mercaptopurine .
Contraception
Femmes
Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Mercaptopurine Comprimés et pendant 6 mois après la dernière dose.
Hommes
Sur la base des résultats de génotoxicité, conseiller aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par les comprimés de mercaptopurine et pendant 3 mois après la dernière dose .
Infertilité
Femmes et hommes
Sur la base des résultats des études animales, les comprimés de mercaptopurine peuvent altérer la fertilité féminine et masculine . Les effets à long terme de la mercaptopurine sur la fertilité féminine et masculine, y compris la réversibilité n’ont pas été étudiés.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l’efficacité des comprimés de mercaptopurine ont été établies chez les patients pédiatriques. L’utilisation des comprimés de mercaptopurine en pédiatrie est soutenue par des preuves issues de la littérature publiée et de l’expérience clinique. Des cas d’hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de LAL et recevant de la mercaptopurine. Les cas rapportés concernaient des enfants âgés de moins de 6 ans ou ayant un faible indice de masse corporelle.
Utilisation gériatrique
Les études cliniques de la mercaptopurine n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente, commençant habituellement à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage, reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, et de maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.
Insuffisance rénale
Utiliser la plus faible dose initiale recommandée pour les comprimés de mercaptopurine ou augmenter l’intervalle d’administration à toutes les 3648 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale (CLcr inférieure à 50 ml/min). Ajustez la dose pour maintenir la numération absolue des neutrophiles (NAN) à un niveau souhaitable et en cas d’effets indésirables .
Insuffisance hépatique
Utiliser la plus faible dose initiale recommandée pour les comprimés de mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Ajustez la dose pour maintenir la numération absolue des neutrophiles (NAN) à un niveau souhaitable et en cas de réactions indésirables .
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