La P-glycoprotéine, le transporteur ATP-binding cassette (ABC) le plus étudié, fonctionne comme une barrière biologique en extrudant les toxines et les xénobiotiques hors des cellules. Des études in vitro et in vivo ont démontré que la P-glycoprotéine joue un rôle important dans l’absorption et l’élimination des médicaments. En raison de sa localisation, la P-glycoprotéine semble avoir un impact plus important sur la limitation de l’absorption cellulaire des médicaments de la circulation sanguine vers le cerveau et de la lumière intestinale vers les cellules épithéliales que sur l’amélioration de l’excrétion des médicaments hors des hépatocytes et des tubules rénaux dans l’espace luminal adjacent. Cependant, il est peu probable que la contribution relative de la P-glycoprotéine intestinale à l’absorption globale du médicament soit quantitativement importante, sauf si une très petite dose orale est administrée ou si les vitesses de dissolution et de diffusion du médicament sont très lentes. Ceci est dû au fait que l’activité de transport de la P-glycoprotéine devient saturée par des concentrations élevées de médicament dans la lumière intestinale. En raison de son importance dans la pharmacocinétique, le dépistage du transport de la glycoprotéine P a été intégré dans le processus de découverte de médicaments, aidé par la disponibilité de souris transgéniques mdr knockout et de systèmes cellulaires in vitro. Lors de l’application de modèles de criblage in vitro et in vivo pour étudier la fonction de la glycoprotéine P, deux questions fondamentales se posent : (i) les données in vitro peuvent-elles être extrapolées avec précision à la situation in vivo ; et (ii) les données animales peuvent-elles être directement transposées à l’homme ? Les informations actuelles de notre laboratoire suggèrent que l’activité in vivo de la glycoprotéine P pour un médicament donné peut être extrapolée raisonnablement bien à partir des données in vitro. D’autre part, il existe des différences significatives dans l’activité de transport de la glycoprotéine P entre les humains et les animaux, et ces différences semblent dépendre du substrat. L’inhibition et l’induction de la glycoprotéine P ont été rapportées comme étant les causes d’interactions médicamenteuses. Le risque potentiel d’interactions médicamenteuses médiées par la P-glycoprotéine peut être largement sous-estimé si seule la concentration plasmatique est surveillée. D’après les études animales, il est clair que l’inhibition de la glycoprotéine P a toujours un impact beaucoup plus important sur la distribution tissulaire, notamment au niveau du cerveau, que sur les concentrations plasmatiques. Par conséquent, le risque potentiel d’interactions médicamenteuses médiées par la glycoprotéine P doit être évalué avec soin. En raison du chevauchement de la spécificité des substrats entre le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et la glycoprotéine P, et en raison des similitudes entre les inhibiteurs et les inducteurs de la glycoprotéine P et du CYP3A4, de nombreuses interactions médicamenteuses impliquent à la fois la glycoprotéine P et le CYP3A4. À moins que la contribution relative de la P-glycoprotéine et du CYP3A4 aux interactions médicamenteuses puisse être estimée quantitativement, il convient d’être prudent lors de l’exploration du mécanisme sous-jacent de ces interactions.