Perturbations physiologiques induites par les toxines
Les séquestrants des acides biliaires diminuent le cholestérol en liant les acides biliaires dans les selles et en empêchant leur réabsorption. Par la suite, davantage d’acide biliaire est synthétisé par la cholestérol-7-α-hydroxylase, ce qui diminue les réserves de cholestérol.284 Il en résulte une augmentation du nombre de récepteurs hépatiques du cholestérol LDL, qui éliminent le cholestérol de la circulation.285 Les vitamines liposolubles A, D, E et K, ainsi que la vitamine B12 et l’acide folique peuvent être piégées avec les acides biliaires et excrétées également. Une déplétion des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K et des hémorragies peuvent se produire, ainsi que d’autres affections liées à de faibles taux de ces vitamines.286-290 Les patients prenant de la cholestyramine et du colestipol à fortes doses peuvent développer une acidose hyperchlorémique grave. Cela se produit parce que l’ion chlorure de la résine est échangé contre du HCO3, ce qui épuise l’organisme de ce tampon.291 Dans certains cas, cela a été lié à une prédisposition à l’acidose tubulaire rénale, comme la déshydratation, l’insuffisance rénale ou l’administration concomitante de spironolactone.292-297 Les séquestrants d’acides biliaires provoquent aussi couramment la constipation ; ils ont été associés à des vomissements ou à la diarrhée à un degré moindre. Bien qu’il n’existe aucune donnée sur le surdosage aigu des séquestrants d’acides biliaires, on pense qu’une obstruction intestinale par inspiration serait un résultat probable.2
La même liaison qui saisit les acides biliaires entraîne un autre des effets indésirables de cette classe d’agents hypolipidiques. La prise d’un séquestrant d’acide biliaire en même temps qu’un autre médicament peut entraîner la fixation de l’autre médicament et une diminution de son absorption.298 Dans une étude, un groupe de patients hypothyroïdiens recevant de la cholestyramine et de la lévothyroxine a connu une diminution des taux de T4 libre.2 Il a également été documenté que les séquestrants d’acides biliaires lient les iodothyronines endogènes et augmentent leur excrétion fécale.299 Cette propriété peut être utile dans la décontamination GI et l’élimination améliorée d’autres xénobiotiques après des ingestions toxiques. Les rapports dans la littérature abondent sur l’utilisation de la cholestyramine pour améliorer l’élimination de la lévothyroxine, de l’amiodarone, de l’ochratoxine A, des glycosides cardiaques, du méthotrexate, du chlordane et du chlordécone.51,300-310 Il est logique que les composés liposolubles, en particulier ceux qui subissent une recirculation entérohépatique, puissent être éliminés de cette façon. Dans une étude, la cholestyramine s’est avérée plus efficace que le charbon actif pour absorber le lindane.311
Les dérivés de l’acide fibrique réduisent les triglycérides et le cholestérol LDL, et augmentent le cholestérol HDL. Ils y parviennent par l’activation du PPAR-γ. Ce récepteur d’hormone nucléaire existe dans les tissus périphériques ainsi que dans le foie. Les effets en aval comprennent l’oxydation des acides gras, l’augmentation de la synthèse de la lipoprotéine lipase et la réduction de l’expression de l’apo-CIII.312
Le gemfibrozil, et potentiellement d’autres dérivés de l’acide fibrique, sont probablement métabolisés par le CYP3A4.313 Au moins un d’entre eux, le gemfibrozil, inhibe le CYP2C8. Cette propriété a été démontrée expérimentalement pour augmenter de façon significative la concentration de rosiglitazone lorsque les deux sont administrés ensemble.314 Cette inhibition peut être le mécanisme d’autres interactions entre les fibrates et les agents hypoglycémiques oraux. En outre, une interaction connue entre les dérivés de l’acide fibrique et la warfarine entraîne une augmentation du rapport international normalisé. Ceci peut être le résultat d’une inhibition enzymatique ainsi que du déplacement de la warfarine des sites de liaison aux protéines. Une interaction avec le furosémide est également postulée.315
Une complication particulièrement redoutée du traitement par fibrate et de l’association statine-fibrate est la possibilité de rhabdomyolyse. La myopathie, qui est beaucoup plus fréquente que la rhabdomyolyse franche, a une incidence de 0,1 % à 0,5 % en cas de monothérapie et de 0,5 % à 2,5 % en cas de traitement combiné. Des facteurs endocriniens, métaboliques ou génétiques peuvent jouer un rôle.316 Des rapports ont été publiés sur des maladies auto-immunes potentialisées par le traitement par statine ou fibrate. Il a été suggéré que la myosite est une manifestation de cette synergie.317 Certaines recherches suggèrent que la rhabdomyolyse dans ce cas est causée par deux éléments. Premièrement, les fibrates induisent fortement l’ARN messager de la pyruvate déshydrogénase kinase 4 (PDK4) dans le muscle. Deuxièmement, il y a une réduction des taux sériques de triglycérides et d’acides gras, dont les myocytes dépendent pour leur énergie.318 Une autre théorie associe les effets myotoniques indésirables à l’inhibition des canaux ioniques du chlorure dans le muscle.319 La rhabdomyolyse a été observée en cas de surdosage aigu ainsi qu’en cas de dosage thérapeutique chronique.320
Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients sous traitement par fibrate. On a constaté que le clofibrate induit les enzymes peroxysomales et l’activité de la glutathion peroxydase. Des espèces réactives de l’oxygène sont ainsi générées. Il n’est pas clair s’il s’agit de la pathophysiologie à l’origine de l’élévation des tests de la fonction hépatique.321
De légères élévations de la créatinine surviennent chez environ 10 % des patients sous fibrates.322 Cette augmentation est de l’ordre de 40 %.323 Une étude suggère que cela résulte d’une production accrue de créatinine plutôt que du développement d’une insuffisance rénale.324
L’élévation des taux d’homocystéine est bien connue pour être provoquée par le traitement par statine, à l’exception peut-être du gemfibrozil. L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire.325 Les élévations varient de 20 à 50 %.326 Le mécanisme par lequel cela se produit n’est pas connu.
La numération des globules blancs peut chuter chez les patients prenant des médicaments dérivés de l’acide fibrique. En utilisant un test de chimioluminescence, un groupe de chercheurs a déterminé qu’une dose thérapeutique unique de gemfibrozil augmente fortement la production d’espèces réactives de l’oxygène dans les phagocytes du sang. Cela pourrait expliquer le phénomène de leucopénie.327
Les autres effets indésirables communs aux dérivés de l’acide fibrique sont la fatigue, les vertiges, les maux de tête, les nausées, les vomissements, la diarrhée et la constipation.
Les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, comme leur nom l’indique, entravent l’enzyme impliquée dans l’étape limitant la vitesse de synthèse du cholestérol. Les différences entre les chaînes latérales de ces molécules par ailleurs similaires affectent leur lipophilie. Elles sont métabolisées par le CYP3A4 et principalement excrétées dans la bile. Le cholestérol sérique total et le cholestérol LDL sont tous deux réduits. Dans certaines études, mais pas dans d’autres, il a été démontré que les taux sériques d’ubiquinone diminuaient de manière significative.328,329 L’ubiquinone, également connue sous le nom de coenzyme Q10, est un antioxydant et un stabilisateur de membrane nécessaire à la respiration mitochondriale. L’acide mévalonique est un précurseur de l’ubiquinone ainsi que du cholestérol.330 Le traitement par un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase devrait donc théoriquement inhiber la production d’ubiquinone ainsi que de cholestérol. Sa carence a été proposée comme cause des effets indésirables des statines.331 Cependant, les niveaux d’ubiquinone musculaire étaient en fait élevés.332 Un autre mécanisme proposé pour les effets indésirables des statines est la réduction du cholestérol, qui est lui-même nécessaire à de nombreuses fonctions biochimiques.333
Les myalgies, la myopathie et la rhabdomyolyse, avec la possibilité d’une insuffisance rénale et d’une hyperkaliémie, sont les effets indésirables les plus importants. Le risque que cela se produise est plus important si le patient prend un dérivé de l’acide fibrique ou de l’acide nicotinique, qui peuvent également avoir cet effet. Un médicament de cette classe, la cérivastatine, a été retiré du marché en raison de préoccupations concernant une incidence élevée de rhabdomyolyse. Cependant, l’incidence globale de la myopathie n’est que de 1,2 pour 10 000 années-patients.334 Les élévations des tests de la fonction hépatique surviennent chez une minorité de patients. L’incidence est d’environ 2 à 3 % et peut dépendre de la dose. L’hépatotoxicité est extrêmement rare.335 Des modifications du système nerveux, y compris une neuropathie en gant de velours, de la confusion, des troubles de la mémoire et des maux de tête, ont été signalées.336 Le risque relatif de cas précis de polyneuropathie a été estimé à 14,2 dans une étude cas-témoins. Chez les patients qui prennent une statine depuis plus de 2 ans, le risque relatif passe à 26,2.337 La cause de ces effets n’a pas été élucidée, bien que certaines recherches in vitro suggèrent que la simvastatine est neurotoxique.338 La colite a été associée aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase dans des cas extrêmement rares. On pense que la régulation à la hausse de l’oxyde nitrique synthase et la production de cytokines pourraient en être la cause, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour établir un lien de causalité.339 En cas de surdosage aigu, jusqu’à 6 g ont été pris sans effet indésirable.3 Aucun surdosage toxique n’a été rapporté dans la littérature.
Le traitement par l’acide nicotinique abaisse le taux de triglycérides, de LDL et de cholestérol total, et augmente le taux de cholestérol HDL. Le mécanisme d’action n’a pas été complètement élucidé. Les modes d’action proposés comprennent l’inhibition de la synthèse de l’apolipoprotéine B-100,340 la régulation à la hausse de l’activité de la lipoprotéine lipase,341 et la réduction de la libération d’acides gras libres.342 La niacine est un composant des coenzymes NAD et nicotinamide-adénine dinucléotide phosphate (NADP) qui sont essentiels aux réactions d’oxydoréduction dans de nombreux tissus343.
Les effets indésirables comprennent l’arythmie auriculaire, avec une incidence de 4,7 %, contre 2,9 % dans un groupe recevant un placebo.2,344 Le contrôle de la glycémie devient plus difficile chez les diabétiques.345 La niacine provoque également des bouffées de chaleur sur la peau par vasodilatation (niacin flush), en particulier lorsque le patient est exposé à de fortes doses initiales, jusqu’à ce que des niveaux sériques de plateau soient atteints.346 Les nausées, les vomissements, la diarrhée et les ulcères gastriques sont assez fréquents. Le prurit peut être invalidant. Des élévations des tests de la fonction hépatique, y compris certains cas de nécrose hépatique fulminante, ont été documentées.347 Trois préparations sont actuellement disponibles : libération immédiate (IR), libération prolongée (ER) et libération prolongée (SR). L’hépatotoxicité est plus fréquente avec la préparation SR, tandis que les symptômes de bouffées vasomotrices et les troubles gastro-intestinaux sont moins fréquents.348 Les préparations ER offrent moins de bouffées vasomotrices que la préparation IR et moins de complications hépatiques que les préparations SR.349 Les différences d’effets indésirables entre les préparations sont fonction du métabolisme du médicament. La préparation IR est principalement conjuguée ; la SR est surtout métabolisée par la voie de la nicotinamide ; la préparation ER est un équilibre entre les deux.350 La présentation de l’hépatotoxicité est celle d’une mort hépatocellulaire, et peut même imiter une néoplasie hépatobiliaire.351 Des changements visuels réversibles et liés à la dose, comme une diminution de la vision ou un scotome paracentral, ont été notés dans quelques cas. Un œdème maculaire cystoïde peut être observé à l’examen.352,353 Dans la formulation SR, l’administration de niacine a été associée à une petite diminution de la numération plaquettaire et à une augmentation du temps de prothrombine2.
Les données sur le surdosage aigu sont limitées, mais la toxicité comprend des bouffées vasomotrices, des éruptions cutanées, du prurit, de l’hépatotoxicité et des acidoses lactiques et anioniques.3,354,355
L’ézétimibe est un nouvel agent hypolipidémiant connu comme un inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol. Il empêche l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire à travers la bordure en brosse de l’intestin.356 Il ne semble pas avoir d’effet significatif sur l’absorption des nutriments ou des vitamines. Il est glucuronidé dans la paroi intestinale, et la mère et le métabolite subissent une recirculation entéro-hépatique.357 Des effets indésirables variés, tels que fatigue, maux de tête, sinusite, diarrhée, infections virales, variations du goût et élévations des transaminases, ont été signalés lors des essais cliniques. Cependant, la fréquence de ces effets dans le groupe placebo était presque identique.358 Aucune donnée sur le surdosage aigu n’est disponible. La toxicité attendue est faible, compte tenu du mécanisme d’action et du métabolisme.