Cher rédacteur
Les estrogènes seuls du THS ne provoquent pas de cancer du sein
Il existe des preuves incontestables que l’hormonothérapie substitutive (THS) combinée (estrogène plus progestatif) peut provoquer un cancer du sein. La meilleure preuve en la matière provient vraisemblablement des études WHI1,2, qui étaient toutes deux la même étude randomisée contre placebo, dont les rapports ont été rapportés à des moments différents. La conception de l’étude randomisée contre placebo permet de déduire directement la causalité. La même conception d’étude par le même groupe d’auteurs a fourni des preuves convaincantes que le THS à base d’œstrogènes seuls (ou œstrogènes non compensés – ERT) ne provoque pas de cancer du sein, tant dans le rapport initial3 que dans un rapport ultérieur sur le suivi des femmes 16 ans plus tard4. Nous adoptons donc un point de vue opposé à celui exprimé par Ellen Grant sur le THS à base d’œstrogènes seuls, dont le point de vue semble être principalement informé par des études collaboratives d’observation5. C’est un truisme fondamental : si l’on utilise les mauvais outils épidémiologiques, on arrivera à un mauvais résultat. Ainsi, les études prospectives ne peuvent et ne doivent pas être mélangées avec des études rétrospectives, et les mesures correctes des résultats doivent être appliquées. Le risque relatif et les rapports de risque sont réservés aux études contrôlées randomisées, et sont des proportions de ceux qui ont une maladie ou pas de maladie après l’exposition dans l’ensemble du groupe exposé, et comparés aux mêmes groupes dans le groupe non exposé dans les études contrôlées randomisées. Mais une étude de cohorte prospective ne peut que mesurer et rendre compte du nombre de nouveaux cas (l’incidence) après une exposition (THS).
L’étude collaborative5 sur laquelle Grant s’appuie est méthodologiquement déficiente sous de nombreux aspects, notamment :
1. Premièrement, une confusion qui affectera les résultats se produit dans cette référence lorsqu’une analyse des résultats dans des études de cohorte prospectives qui partent toujours de l’exposition (THS) vers le résultat (incidence du cancer du sein), est mélangée avec des études rétrospectives, bien qu’il s’agisse d’un seul cas, qui peuvent partir de l’exposition vers la maladie (mesure de l’odds ratio de la maladie) ou qui peuvent partir de la maladie vers l’exposition (mesure de l’odds ratio de l’exposition).
2. Deuxièmement, cette étude ne peut réellement utiliser que le risque d’incidence ou le ratio d’incidence pour être interprétable ou valable en tant qu’étude de cohorte prospective.
3. Troisièmement, dans l’interprétation des résultats, le groupe collaboratif a exprimé les incidences du cancer du sein bien qu’il ait mesuré les ratios de risque. Ce sont des devises ou des mesures d’effet incompatibles.
Des considérations téléologiques nous amèneraient également à penser que les œstrogènes non opposés dans le THS ne pourraient pas être une cause de cancer du sein. Sans œstrogènes, le sein ne se développe tout simplement pas/ne peut pas se développer, comme en témoigne l’absence de seins chez les filles atteintes du syndrome de Turners pur lorsque l’insuffisance ovarienne se produit avant la puberté. À long terme, si les œstrogènes provoquaient le cancer du sein, la plupart des femmes ayant des chromosomes XX normaux devraient développer un cancer du sein en raison des grandes quantités d’œstrogènes circulants auxquels elles sont exposées pendant la phase reproductive de leur vie, soit à cause des cycles menstruels naturels ou de la pilule contraceptive orale, soit à cause d’une gravidité élevée avec des périodes prolongées d’Estriol pendant une seule grossesse Cependant, le risque n’est pas augmenté pendant ces phases….
Des questions de plausibilité biologique soutiennent également notre point de vue. Les œstrogènes provoquent une hypertrophie glandulaire des seins, ils semblent donc remplis sous traitement œstrogénique ou vides à la ménopause si on ne donne pas d’œstrogènes. Cependant, c’est la progestérone qui provoque des modifications mitotiques des seins, probablement pour l’allaitement. Cette activité mitotique s’arrête lorsque l’ovulation s’arrête, mais reprend avec la supplémentation en progestatifs dans le THS à la péri-ménopause ou à la ménopause. En effet, Manyonda et al 20196 ont montré que lors de l’examen des preuves concernant le THS et le cancer du sein, la progestérone semble être le facteur causal. Une anomalie de cette mitose pourrait être la raison logique de l’augmentation de l’incidence du cancer du sein avec le THS par rapport à l’absence d’augmentation des cancers du sein avec des œstrogènes non opposés en péri-ménopause ou en ménopause.
En outre, il existe des preuves claires que si le cancer du sein est rare chez les filles pré-pubères avec des œstrogènes inexistants ou minimes, avec un seul cas dans la littérature mondiale (Ahmed, 2013)7, les incidences du cancer du sein chez les femmes au Royaume-Uni et aux États-Unis, citées pour 100 000 femmes comme 1.5-63,1 au Royaume-Uni et 1,0-65,0 aux États-Unis entre 20 et 39 ans, lorsque les femmes sont susceptibles d’avoir leurs règles, de prendre la pilule ou d’être enceintes, avec des quantités massives d’œstrogènes cycliques ou constants circulant pendant la grossesse ; 123,9-283.5/100 000 femmes au Royaume-Uni et 131,0-217,0 aux États-Unis entre 40 et 54 ans, les années de périménopause ; et 227,6-478,3/100 000 femmes au Royaume-Uni et 263,0-391,0/100 000 femmes aux États-Unis entre 55 et 89 ans, les années de ménopause8,9. Ces incidences dans le monde occidental confirment que l’absence d’œstrogènes à mesure que les femmes vieillissent est associée à une augmentation des incidences du cancer du sein.
Nous concluons que le THS n’augmente pas le risque de cancer du sein, mais pourrait le réduire. Il pourrait même être tentant de suggérer que l’œstrogène pourrait être protecteur contre le cancer du sein : le rapport WHI de 2004 a montré une réduction non significative de 23% du risque de cancer du sein après un suivi moyen de 6,1 ; mais après 16.1 ans, il y avait une réduction significative de 23% du Hazards ratio (HR 0,77, 95%CI 0,65-0,92. p=0,005) et une réduction significative de la mortalité mammaire (réduction de 44%) par rapport au placebo4 – comment interpréter ces données autrement qu’en montrant une « protection » ?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence de l’œstrogène plus le progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées en bonne santé : l’essai randomisé de la Women’s Health Initiative. JAMA 2003 ; 289 : Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al pour les investigateurs WHI. 2009. Cancer du sein après l’utilisation d’œstrogènes plus progestatifs chez les femmes ménopausées. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effets de l’œstrogène équin conjugué chez les femmes ménopausées ayant subi une hystérectomie : essai contrôlé randomisé de la Women’s Health Initiative. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Le suivi à long terme montre que l’œstrogène seul et l’œstrogène plus le progestatif ont des effets opposés sur l’incidence du cancer du sein chez les femmes ménopausées. Présenté à : le symposium 2019 sur le cancer du sein de San Antonio ; 10-14 décembre 2019 ; San Antonio, Tx. Résumé GS5-00.
5. Groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux dans le cancer du sein. Type et moment de l’hormonothérapie ménopausique et risque de cancer du sein : méta-analyse de participants individuels des preuves épidémiologiques mondiales. Lancet 2019 Sep 28 ; 394 : 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. Les progestatifs sont le problème de l’hormonothérapie substitutive : Il est temps de réévaluer leur utilisation. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T et Banerjee M. Carcinome mammaire chez une fille prépubère. BMJ Case Rep. Publié en ligne : doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Répartition par âge du cancer du sein au Royaume-Uni. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Répartition par âge du cancer du sein aux États-Unis. Incidence du cancer du sein pour 100 000 femmes, États-Unis, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.