La doxycycline est approuvée pour le traitement de l’anthrax1. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la ciprofloxacine (500 mg, par voie orale, deux fois par jour pendant 60 jours) est l’antibiotique de choix pour le traitement prophylactique initial chez les femmes enceintes asymptomatiques exposées au Bacillus anthracis. Dans les cas où la souche spécifique de B. anthracis s’est avérée sensible à la pénicilline, un traitement prophylactique à l’amoxicilline (500 mg, par voie orale, trois fois par jour pendant 60 jours) peut être envisagé2. La doxycycline ne doit être utilisée en prophylaxie que lorsqu’il existe des contre-indications à l’utilisation d’autres antibiotiques appropriés. Les lignes directrices des CDC pour le traitement de l’infection à charbon chez les femmes enceintes recommandent soit la ciprofloxacine, soit la doxycycline, avec un ou deux autres antibiotiques ajoutés en cas de charbon inhalé ou d’atteinte systémique3.
Bien qu’il n’y ait pas d’études contrôlées sur l’utilisation de la doxycycline chez les femmes enceintes permettant de démontrer l’innocuité, un examen par des experts des données publiées sur les expériences d’utilisation de la doxycycline pendant la grossesse par TERIS – le système d’information sur les tératogènes – a conclu que les doses thérapeutiques pendant la grossesse sont peu susceptibles de poser un risque tératogène substantiel (quantité et qualité des données = limitées à passables), mais les données sont insuffisantes pour affirmer qu’il n’y a aucun risque4. Le risque de coloration cosmétique des dents primaires par la doxycycline est indéterminé (quantité et qualité des données = très limitées)4. Il n’existe pas de données humaines permettant d’évaluer les effets d’un traitement à long terme chez la femme enceinte tel que celui proposé pour le traitement de l’exposition à l’anthrax. La doxycycline est excrétée dans le lait maternel. L’utilisation à court terme par les femmes allaitantes n’est pas nécessairement contre-indiquée, cependant, les effets d’une exposition prolongée à la doxycycline dans le lait maternel sont inconnus5.
Contexte : L’utilisation de la doxycycline pendant la grossesse a historiquement été déconseillée à moins que d’autres médicaments ne soient pas susceptibles d’être efficaces ou soient contre-indiqués1. Cela est dû au fait que l’on sait que les tétracyclines provoquent une coloration cosmétique de la dentition primaire chez les fœtus exposés au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse6,7 et aux préoccupations des fabricants concernant une éventuelle hypoplasie de l’émail et une dépression de la croissance osseuse fœtale1.
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Effets indésirables sur les dents et les os du fœtus |
– Aucune donnée publiée chez l’homme ne montre que l’exposition fœtale à la doxycycline entraîne une coloration cosmétique des dents primaires, cependant, cela ne peut être exclu en raison de l’effet de classe des tétracyclines. Il a été démontré que la préoccupation concernant l’hypoplasie de l’émail et les caries en cas d’exposition in utero à la tétracycline n’était pas liée8,9. – Bien que cela n’ait pas été rapporté avec la doxycycline ou avec l’exposition in utero, la tétracycline orale administrée à des prématurés a été associée à une diminution de la croissance fibulaire qui était réversible lorsque le médicament était arrêté10. – Bien qu’il n’y ait pas eu de rapports chez l’homme, une fréquence accrue d’anomalies squelettiques associées à la toxicité maternelle a été observée parmi la progéniture de souris enceintes, mais pas de lapines, traitées avec 17 fois la dose maximale humaine de doxycycline11. |
Autres effets tératogènes et résultats |
– Une étude cas-témoins (18 515 mères de nourrissons présentant des anomalies congénitales et 32,804 mères de nourrissons ne présentant pas d’anomalies congénitales) montre une association faible mais marginalement statistiquement significative entre les malformations totales et l’utilisation de la doxycycline à tout moment de la grossesse. (Soixante-trois (0,19%) des témoins et 56 (0,30%) des cas ont été traités par doxycycline). Cette association n’a pas été observée lorsque l’analyse a été limitée au traitement maternel pendant la période d’organogenèse (c’est-à-dire au cours des deuxième et troisième mois de gestation), à l’exception d’une relation marginale avec l’anomalie du tube neural basée sur seulement deux cas exposés. Les auteurs ont pensé que la différence significative avec les malformations totales pourrait être attribuée à un biais de rappel12. – Une petite étude prospective de 81 grossesses décrit 43 femmes enceintes traitées pendant 10 jours avec de la doxycycline au début du premier trimestre. Toutes les mères ont déclaré que leurs nourrissons exposés étaient normaux à l’âge d’un an13. |
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Autres effets et résultats tératogènes (suite) |
– Une étude de surveillance nonpeer-reviewed surveillance study of Medicaid recipients involving 229,101 grossesses menées à terme a rapporté que les données sur 1 795 grossesses exposées à la doxycycline n’ont pas soutenu une association entre la doxycycline et l’une des six malformations spécifiques évaluées (i.e., anomalies cardiovasculaires, fentes orales, spina bifida, polydactylie, anomalies de réduction des membres et hypospadias)14. – Les données non publiées d’une étude cas-témoins en cours font état de 34 expositions à la doxycycline au cours du premier trimestre chez les mères de nourrissons malformés, sans regroupement apparent de catégories ou d’anomalies spécifiques15. – A l’exception des anomalies squelettiques (voir ci-dessus), la fréquence des malformations n’a pas augmenté avec l’exposition à la doxycycline pendant la grossesse chez la progéniture des souris ou des lapins, mais au niveau de dosage le plus élevé, une diminution du poids des fœtus (souris et lapins), et une augmentation de la mort fœtale (lapins) ont été observées en association avec la toxicité maternelle11. – Aucun effet tératogène n’a été observé chez la progéniture de souris, de rats ou de lapins gravides ayant reçu environ 100 fois la dose humaine habituelle de doxycycline16. Une autre étude n’a trouvé aucun effet tératogène avec l’exposition à la doxycycline chez les rats, les lapins ou les singes17. |
Toxicité hépatique maternelle |
– Bien qu’il n’existe aucun rapport publié sur l’utilisation de la doxycycline, l’utilisation de la tétracycline a été associée à la stéatose hépatique de la grossesse18,19. Ce trouble rare mais souvent mortel a été signalé à la suite de l’utilisation de tétracycline par voie intraveineuse à forte dose pour traiter la pyélonéphrite20. |
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Durée d’exposition |
– La grande majorité des expériences rapportées avec la doxycycline pendant la grossesse humaine (comme décrit ci-dessus) est une exposition de courte durée, au premier trimestre. |
Préparé par le Pregnancy Team, Food and Drug Administration 10/30/01
1 Information sur le produit Vibramycin®, 2001
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2 Avis aux lecteurs : Recommandations actualisées pour la prophylaxie antimicrobienne chez les femmes enceintes asymptomatiques après une exposition au Bacillus anthracis. MMWR 2001;50(43):960.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5043a5.htm
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3 Mise à jour : Enquête sur l’anthrax lié au bioterrorisme et directives provisoires pour la gestion de l’exposition et la thérapie antimicrobienne, octobre 2001. MMWR 2001;50(42);909-919 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5042a1.htm.
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4 Friedman JM et Polifka JE. Effets tératogènes des médicaments. A Resource for Clinicians (TERIS). Baltimore, MD : The Johns Hopkins University Press ; 2000:149-195.
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5 Hale T. Medications and Mothers Milk. 9e édition. Amarillo, TX : Pharmasoft Publishing ; 2000 : 225-226.
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6 Toaff R, et Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.
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7 Cohlan SQ. Coloration des dents par les tétracyclines. Tératologie 1977;15:127-130.
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8 Genot MT, Golan HP, Porter PJ et Audra PH. Effet de l’administration de tétracycline pendant la grossesse sur la dentition primaire de la progéniture. J Oral Med 1970;25:75-79.
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9 Rebich T, Kumar J, Brustman B. Dental caries and tetracycline-stained dentition in an American Indian population. J Dent Res 1985;64(3):462-464.
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10 Cohlan SQ, Bevelander G, et Tiamsic T. Inhibition de la croissance des prématurés recevant de la tétracycline. Am J Dis Child 1963;105:453-461.
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11 Bastianini L et Felisati. Antibiotica 1970;8:161-178.
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12 Czeizel AE et Rockenbauer M. Étude tératogène de la doxycycline. Obstet Gynecol 1997;89:524-528.
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13 Horne HW Jr,et Kundsin RB. Le rôle des mycoplasmes parmi 81 grossesses consécutives : une étude prospective. Int J Fertil 1980;25:315-317.
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14 Briggs GG, Freeman RK, et Yaffe SJ. Les médicaments pendant la grossesse et l’allaitement. Un guide de référence sur le risque fœtal et néonatal. 5e édition. Baltimore, MD:Williams & Wilkins ; 1997 : 1011-1013.
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15 Communication personnelle – Allen Mitchell, MD, Slone Epidemiology Unit.
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16 Cahen RL et Fave A. Absence d’effet tératogène de la 6-alpha-déoxy-5 oxytétracycline. Fed Proc Fed Am Soc Exp Biol 1972;31:238.
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17 Delahunt CS, Jacobs RT, Stebbins RB et Reiser N. Toxicologie de la vibramycine. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:402.
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18 Kunelis CT, Peters JL, et Edmondson HA. Foie gras de la grossesse et sa relation avec la thérapie de tétracycline. Am J Med 1965;38:359 – 377.
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19 Wenk RE, Gebhardt FC, Bhagavan BS, Lustgarten JA, et McCarthy EF. Tetracycline-associated fatty liver of pregnancy, including possible pregnancy risk after chronic dermatologic use of tetracycline. J Reprod Med 1981;26:135-141.
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20 Schultz JC, Adamson JS, Workman WW et Norman TD. Maladie hépatique fatale après administration intraveineuse de tétracycline à haute dose. NEJM 1963;269(19):999-1004.
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