EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables graves suivants sont décrits ci-dessous et ailleurs dans la notice :
- Comportement et idées suicidaires
- Etourdissements et ataxie
- Anomalies du rythme cardiaque et de la conduction
- Syncope
- Réaction médicamenteuse avec éosinophilie. et symptômes systémiques (DRESS)/réactions d’hypersensibilité multiorganique
Expérience des essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
VIMPAT comprimé et solution buvable
Dans le cadre du développement avant commercialisation d’un traitement adjuvant des crises partielles, 1327 patients adultes ont reçu des comprimés de VIMPAT dans le cadre d’essais contrôlés et non contrôlés, dont 1000 ont été traités pendant plus de 6 mois et 852 pendant plus de 12 mois. Le programme de développement de la monothérapie pour les crises partielles a inclus 425 patients adultes, dont 310 ont été traités pendant plus de 6 mois, et 254 pendant plus de 12 mois.
Crises partielles
Essai historique-contrôle en monothérapie (étude 1)
Dans l’essai en monothérapie pour les crises partielles, 16% des patients randomisés pour recevoir VIMPAT aux doses recommandées de 300 et 400 mg/jour ont abandonné l’essai en raison d’un effet indésirable. L’effet indésirable le plus fréquemment (≥1% sous VIMPAT) ayant conduit à l’arrêt de l’étude était les vertiges.
Les effets indésirables survenus dans cette étude étaient généralement similaires à ceux survenus dans les études adjuvantes contrôlées par placebo. Un effet indésirable, l’insomnie, est survenu à un taux ≥2% et n’a pas été signalé à un taux similaire dans les études précédentes. Cet effet indésirable a également été observé dans l’expérience de post-commercialisation . Comme cette étude n’incluait pas de groupe témoin placebo, la causalité n’a pas pu être établie.
Les étourdissements, les maux de tête, les nausées, la somnolence et la fatigue sont tous survenus à des incidences plus faibles pendant la phase de retrait des DEA et la phase de monothérapie, par rapport à la phase de titration .
Essais contrôlés sur la thérapie adjuvante (études 2, 3 et 4)
Dans les essais cliniques contrôlés sur la thérapie adjuvante pour les crises partielles, le taux d’abandon en raison d’un effet indésirable était de 8 % et 17 % chez les patients randomisés pour recevoir VIMPAT aux doses recommandées de 200 et 400 mg/jour, respectivement, 29 % à 600 mg/jour (1,5 fois plus que la dose maximale recommandée), et 5 % chez les patients randomisés pour recevoir le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (>1% sur VIMPAT et supérieurs à ceux du placebo) ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient les vertiges, l’ataxie, les vomissements, la diplopie, les nausées, les vertiges et la vision trouble.
Le tableau 3 donne l’incidence des effets indésirables survenus chez ≥2% des patients adultes présentant des crises partielles dans le groupe total de VIMPAT et pour lesquels l’incidence était supérieure à celle du placebo.
Tableau 3 : Incidence des effets indésirables dans les essais groupés, contrôlés par placebo, de traitement adjuvant chez les patients adultes présentant des crises partielles (études 2, 3, et 4)
| Effet indésirable | Placebo N=364 % |
VIMPAT 200 mg/jour N=270 % |
VIMPAT 400 mg/jour N=471 % |
VIMPAT 600 mg/jour* N=203 % |
VIMPAT Total N=944 % |
| Troubles de l’oreille et du labyrinthe | |||||
| Vertigo | 1 | 5 | 3 | 4 | 4 |
| Troubles oculaires | |||||
| Diplopie | 2 | 6 | 10 | 16 | 11 |
| Vision trouble | 3 | 2 | 9 | 16 | 8 |
| Troubles gastro-intestinaux | |||||
| Nausea | 4 | 7 | 11 | 17 | 11 |
| Vomissements | 3 | 6 | 9 | 16 | 9 |
| Diarrhée | 3 | 3 | 5 | 4 | 4 |
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | |||||
| Fatigue | 6 | 7 | 7 | 15 | 9 | Troubles de l’appétit | <1 | <1 | 2 | 4 | 2 |
| Asthénie | 1 | 2 | 2 | 4 | 2 | Blessure, empoisonnement et complications procédurales |
| Contusion | 3 | 3 | 4 | 2 | 3 |
| Lacération de la peau | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Troubles du système nerveux | |||||
| Etourdissements | 8 | 16 | 30 | 53 | 31 |
| Maux de tête | 9 | 11 | 14 | 12 | 13 | Ataxie | 2 | 4 | 7 | 15 | 8 | Somnolence | 5 | 5 | 8 | 8 | 7 | Tremor | 4 | 4 | 6 | 12 | 7 | Nystagmus | 4 | 2 | 5 | 10 | 5 | 5 | Traitement de l’équilibre | 0 | 1 | 5 | 6 | 4 | Déficience de la mémoire | 2 | 1 | 2 | 6 | 2 |
| Troubles psychiatriques | |||||
| Dépression | 1 | 2 | 2 | 2 | |
| Troupes cutanées et sous-cutanée | |||||
| Prurit | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| *La dose de 600 mg est 1.5 fois supérieure à la dose maximale recommandée. | |||||
Le taux global d’effets indésirables était similaire chez les hommes et les femmes. Bien qu’il y ait eu peu de patients non caucasiens, aucune différence dans l’incidence des effets indésirables par rapport aux patients caucasiens n’a été observée.
Patients pédiatriques (4 à moins de 17 ans)
La sécurité de VIMPAT a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 17 ans pour le traitement des crises partielles. Dans l’ensemble des études menées chez des patients pédiatriques présentant des crises partielles, 328 patients âgés de 4 à moins de 17 ans ont reçu VIMPAT en solution orale ou en comprimé, dont 148 ont reçu VIMPAT pendant au moins 1 an. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques des patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 17 ans étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes.
Crises tonico-cloniques généralisées primaires chez les patients (âgés de 4 ans et plus)
Essai sur le traitement adjuvant (étude 5)
Dans l’essai contrôlé par placebo sur le traitement adjuvant des crises tonico-cloniques généralisées primaires, les effets indésirables survenus dans l’étude étaient généralement similaires à ceux survenus dans les études contrôlées par placebo sur les crises partielles. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 % sur VIMPAT) rapportés chez les patients traités par VIMPAT ont été des étourdissements (23 %), une somnolence (17 %), des céphalées (14 %) et des nausées (10 %), contre 7 %, 14 %, 10 % et 6 %, respectivement, chez les patients ayant reçu le placebo. De plus, un effet indésirable non signalé précédemment d’épilepsie myoclonique a été rapporté chez 3 % des patients traités par VIMPAT, contre 1 % des patients ayant reçu le placebo. Il est également noté que 2 patients recevant VIMPAT ont présenté une aggravation aiguë des crises peu de temps après l’initiation du médicament, y compris un épisode d’état épileptique, par rapport à aucun patient recevant le placebo.
Anomalies de laboratoire
Des anomalies des tests de la fonction hépatique sont survenues lors d’essais contrôlés avec VIMPAT chez des patients adultes présentant des crises partielles et prenant 1 à 3 médicaments antiépileptiques concomitants. Des élévations de l’ALT à ≥3x ULN sont survenues chez 0,7 % (7/935) des patients sous VIMPAT et 0 % (0/356) des patients sous placebo. Un cas d’hépatite avec des transaminases >20x ULN est survenu chez un sujet sain 10 jours après la fin du traitement par VIMPAT, ainsi qu’une néphrite (protéinurie et plâtres urinaires). Les études sérologiques étaient négatives pour l’hépatite virale. Les transaminases sont revenues à la normale en un mois sans traitement spécifique. Au moment de cet événement, la bilirubine était normale. L’hépatite/néphrite a été interprétée comme une réaction d’hypersensibilité retardée à VIMPAT.
Autres effets indésirables
Voici une liste des effets indésirables rapportés par les patients traités par VIMPAT dans tous les essais cliniques chez les patients adultes, y compris les essais contrôlés et les essais d’extension ouverts à long terme. Les effets indésirables abordés dans d’autres tableaux ou sections ne sont pas listés ici.
Troubles du système sanguin et lymphatique : neutropénie, anémie
Troubles cardiaques : palpitations
Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes
Troubles gastro-intestinaux : constipation, dyspepsie, sécheresse buccale, hypoesthésie orale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration : irritabilité, pyrexie, sensation d’ivresse
Blessure, empoisonnement et complications procédurales : chute
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : spasmes musculaires
Troubles du système nerveux : paresthésie, trouble cognitif, hypoesthésie, dysarthrie, trouble de l’attention, syndrome cérébelleux
Troubles psychiatriques : état confusionnel, humeur altérée, humeur dépressive
VIMPAT Injection
Patients adultes (17 ans et plus)
Les effets indésirables de l’administration intraveineuse à des patients adultes souffrant de crises partielles étaient généralement similaires à ceux survenus avec la formulation orale, bien que l’administration intraveineuse ait été associée à des effets indésirables locaux tels que douleur ou inconfort au site d’injection (2.5 %), une irritation (1 %) et un érythème (0,5 %). Un cas de bradycardie profonde (26 bpm : BP 100/60 mmHg) est survenu chez un patient pendant une perfusion de 15 minutes de 150 mg de VIMPAT. Ce patient prenait un bêta-bloquant. La perfusion a été interrompue et le patient a connu un rétablissement rapide.
La sécurité d’une administration de 15 minutes d’une dose de charge de VIMPAT injectable de 200 mg à 400 mg suivie d’une administration orale de VIMPAT administrée deux fois par jour à la même dose quotidienne totale que la perfusion intraveineuse initiale a été évaluée dans une étude ouverte chez des patients adultes présentant des crises partielles. Les patients devaient avoir été maintenus sous un régime de dose stable de 1 à 2 antiépileptiques commercialisés pendant au moins 28 jours avant l’attribution du traitement. Les groupes de traitement étaient les suivants :
- Dose unique de VIMPAT injection intraveineuse 200 mg suivie de VIMPAT 200 mg/jour par voie orale (100 mg toutes les 12 heures)
- Dose unique de VIMPAT injection intraveineuse 300 mg suivie de VIMPAT 300 mg/jour par voie orale (150 mg toutes les 12 heures)
- Dose unique de VIMPAT injection intraveineuse 400 mg suivie de VIMPAT 400 mg/jour par voie orale (200 mg toutes les 12 heures).
Le tableau 4 donne l’incidence des effets indésirables survenus chez ≥5% des patients adultes dans n’importe quel groupe de dosage de VIMPAT.
Tableau 4 : Effets indésirables dans une étude de perfusion de 15 minutes chez des patients adultes présentant des crises partielles-.Onset Seizures
| Réaction indésirable | VIMPAT 200 mg N=25 % |
VIMPAT 300 mg N=50 % |
VIMPAT 400 mg N=25 % |
VIMPAT Total N=100 % |
||||||
| Troubles oculaires | ||||||||||
| Diplopie | 4 | 6 | 20 | 9 | Vision trouble | 0 | 4 | 12 | 5 | |
| Troubles gastro-intestinaux | ||||||||||
| Nauseausea | 0 | 16 | 24 | 14 | ||||||
| Bouche sèche | 0 | 6 | 12 | 6 | Vomissements | 0 | 4 | 12 | 5 | |
| Paresthésie buccale | 4 | 4 | 8 | 5 | ||||||
| Hypoesthésie buccale | 0 | 6 | 8 | 5 | Diarrhée | 0 | 8 | 0 | 4 | |
| Troubles généraux/site d’administration. | ||||||||||
| Fatigue | 0 | 18 | 12 | 12 | Perturbation de la démarche | 8 | 2 | 0 | 3 | |
| Douleur thoracique | 0 | 0 | 12 | 3 | ||||||
| Etourdissements | 20 | 46 | 60 | 43 | Somnolence | 0 | 34 | 36 | 2 | 2 | 2 | 2 | 3 | 36 | 26 |
| Maux de tête | 8 | 4 | 16 | 8 | Paresthésie | 8 | 6 | 4 | 6 | |
| Tremor | 0 | 6 | 4 | 4 | Coordination anormale | 0 | 6 | 6 | 0 | 3 |
| Peau & troubles du tissu sous-cutané | ||||||||||
| Prurit | 0 | 6 | 4 | |||||||
| Hyperhidrose | 0 | 0 | 8 | 2 | ||||||
Les effets indésirables survenus lors de la perfusion de VIMPAT 200 mg sur 15-.minutes suivie de VIMPAT 100 mg administré par voie orale deux fois par jour étaient similaires en fréquence à ceux qui sont survenus dans les essais contrôlés de traitement adjuvant de 3 mois. Compte tenu de la différence de période d’observation (1 semaine vs 3 mois), l’incidence des effets indésirables sur le SNC, tels que les vertiges, la somnolence et la paresthésie, peut être plus élevée avec une administration de VIMPAT injectable sur 15 minutes qu’avec une administration sur une période de 30 à 60 minutes.
Les effets indésirables associés à l’injection de VIMPAT chez les patients adultes souffrant de crises tonico-cloniques généralisées primaires devraient être similaires à ceux observés chez les adultes souffrant de crises partielles.
Patients pédiatriques (4 ans à moins de 17 ans)
La sécurité d’emploi de l’injection de VIMPAT a été évaluée dans une étude multicentrique ouverte portant sur 77 patients pédiatriques âgés de 4 à moins de 17 ans souffrant d’épilepsie. Les perfusions étaient principalement administrées sur une période de 30 à 60 minutes ; les durées de perfusion inférieures à 30 minutes n’ont pas été étudiées de manière adéquate chez les patients pédiatriques . Bien qu’aucune réaction indésirable grave ou sévère n’ait été notée au moment de la perfusion dans cette petite étude, les réactions indésirables associées à l’injection de VIMPAT chez les patients pédiatriques devraient être similaires à celles observées chez les adultes.
Expérience post-commercialisation
Les réactions indésirables suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation de VIMPAT après son homologation. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Troubles du système sanguin et lymphatique : Agranulocytose
Troubles psychiatriques : Agressivité, agitation, hallucination, insomnie, trouble psychotique
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Œdème de Quincke, éruption cutanée, urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Troubles neurologiques : Crises nouvelles ou aggravées
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Vimpat (Lacosamide comprimé et injectable)
.