Objectivo e antecedentes: Amitriptilina é um dos medicamentos mais utilizados na profilaxia da enxaqueca. Tem havido relativamente poucos estudos controlados por placebo sobre a amitriptilina na profilaxia da enxaqueca ou no tratamento da dor de cabeça crónica diária (CDH). Este relatório trata de um grande ensaio controlado por placebo de amitriptilina vs placebo de 20 semanas de duração que incluiu sujeitos com enxaqueca intermitente (IM), bem como CDH. O estudo foi realizado entre 1976 e 1979; no entanto, os resultados nunca foram totalmente comunicados.
Métodos: Foram recrutados para este estudo pacientes com antecedentes de enxaqueca, tal como definido pelo relatório do Comité Ad Hoc de 1962. Os sujeitos tinham pelo menos 2 dores de cabeça por mês, e não foi colocado qualquer limite ao número de dores de cabeça por mês que podiam ser sentidas. O formato do estudo incluía um período de referência de 4 semanas (Período A) em que todos os sujeitos receberam placebo numa dose de 2 comprimidos por dia durante uma semana, 3 comprimidos por dia durante uma semana e depois 4 comprimidos por dia durante 2 semanas. Os sujeitos com pelo menos 2 enxaquecas neste período foram então introduzidos no Período B e aleatorizados em faixas de amitriptilina ou placebo. A medicação consistia em comprimidos idênticos contendo 25 mg de amitriptilina ou placebo. O Período B tinha 4 semanas de duração com titulação de dose idêntica ao Período A. A dose podia ser reduzida se necessário para reduzir os efeitos secundários. A dose mínima era de um comprimido por dia. O período C foi um período de 12 semanas de manutenção ou estabilização em que o paciente continuou a dose estabelecida até à semana 8 com visitas às semanas 12, 16, e 20. Os pacientes mantinham um calendário de dores de cabeça que era utilizado para a recolha de dados. A frequência (por mês), gravidade, e duração (horas) da dor de cabeça eram os parâmetros de medição primários utilizados para a análise de dados.
Resultados: Para todo o grupo, 391 sujeitos foram introduzidos no Período A, 338 foram aleatorizados no Período B, 317 (81%) sujeitos completaram a primeira visita pós-randomização (8 semanas), 255 (65%) completaram a semana 12, 210 (54%) completaram a semana 16, e 186 (48%) completaram a semana 20. Utilizando a frequência da dor de cabeça e avaliando parâmetros de (a) melhoria, (b) nenhuma alteração, ou (c) agravamento em relação à linha de base, houve uma melhoria significativa na frequência da dor de cabeça para a amitriptilina em relação ao placebo às 8 semanas (P = .018) mas não às 12, 16, ou 20 semanas. Quando os doentes com amitriptilina e placebo foram comparados para a frequência da dor de cabeça às 8, 12, 16, e 20 semanas com o seu próprio período de estabilização de placebo às 4 semanas, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em relação ao agravamento da frequência da dor de cabeça em cada ponto de avaliação tanto para os grupos amitriptilina como para os grupos placebo (P ≤ .01), atingindo 50% reportando uma diminuição da frequência em cada grupo e aproximadamente 10% reportando um agravamento por semana 20. Não houve diferenças significativas na gravidade ou duração da dor de cabeça entre os grupos amitriptilina e placebo em qualquer altura durante o estudo. Dentro da amostra do estudo, havia 36 indivíduos com amitriptilina e 22 placebo que tinham dores de cabeça ≥ 17 dias/mês que se enquadram na definição actual de CDH pelos critérios de Silberstein-Lipton. Estes foram analisados separadamente como um subgrupo para comparação da amitriptilina vs placebo, usando uma métrica de (1) nenhuma alteração ou agravamento; (2) até 50% de melhoria; e (3) ≥ 50% de melhoria na frequência das dores de cabeça. Amitriptilina foi superior ao placebo em número com uma melhoria na frequência de ≥ 50% a 8 semanas (25% vs 5% ) e a 16 semanas (46% vs 9% ). Havia uma tendência para a amitriptilina ser superior ao placebo com 12 e 20 semanas, mas isto não alcançou significado.
Conclusões: Neste estudo, utilizando a frequência da dor de cabeça como métrica primária, para todo o grupo, a amitriptilina foi superior ao placebo na profilaxia da enxaqueca às 8 semanas mas, devido a uma resposta robusta do placebo, não em pontos de tempo subsequentes. Para o subgrupo com CDH, a amitriptilina foi estatisticamente superior ao placebo com 8 semanas e 16 semanas com uma tendência semelhante, mas não significativa, com 12 e 20 semanas. Em comparação com a amitriptilina placebo, a CDH é eficaz. Amitriptilina foi também significativamente eficaz na IM em comparação intragrupo com a sua própria linha de base; contudo, o placebo foi igualmente eficaz na mesma análise. A razão para a resposta robusta do placebo no grupo IM não é clara, mas tem sido ocasionalmente relatada.