Com o início da Grande Depressão, Sinclair intensificou as suas actividades políticas. Ele organizou o movimento End Poverty in California (EPIC), um programa de obras públicas que foi a base da sua candidatura a governador da Califórnia pelo Partido Democrata em 1934. Apesar da veemente oposição do establishment político, tanto dentro do Partido Democrático como fora dele, Sinclair foi derrotado por uma margem relativamente pequena, tendo obtido 37% dos votos numa corrida a três candidatos. Celebrou a sua perda ao publicar uma obra intitulada I, Candidato a Governador: E How I Got Licked in 1935.
In 1940, Sinclair publicou o romance histórico World’s End. Foi o primeiro do que seriam 11 livros da série “Lanny Budd”, nomeado pelo protagonista que de alguma forma consegue estar presente em todos os acontecimentos mundiais mais significativos do início do século XX. A parcela de 1942 da série, Dentes de Dragão, que explora a ascensão de Adolf Hitler e do Nazismo na Alemanha, valeu a Sinclair o Prémio Pulitzer de Ficção no ano seguinte.
Anos Mais Recentes e Morte
Sinclair continuou a sua incansável e prolífica produção na segunda metade do século, mas no início da década de 1960, ele tinha voltado a sua atenção para Maria, que se encontrava em mau estado de saúde após um derrame cerebral. Ela faleceu em 1961, e dois anos mais tarde, aos 83 anos, Sinclair casou pela terceira vez, com Mary Willis.
Anos seguintes, a sua própria saúde levou-o a mudar-se para um lar de idosos em Bound Brook, Nova Jersey. Morreu a 25 de Novembro de 1968, aos 90 anos de idade, tendo escrito mais de 90 livros, 30 peças de teatro e inúmeras outras obras de jornalismo.