Mit dem Beginn der Großen Depression intensivierte Sinclair seine politischen Aktivitäten. Er organisierte die Bewegung „End Poverty in California“ (EPIC), ein Programm zur Förderung der öffentlichen Arbeit, das die Grundlage für seine Kandidatur zum Gouverneur von Kalifornien im Jahr 1934 bildete. Trotz des vehementen Widerstands des politischen Establishments, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Demokratischen Partei, wurde Sinclair mit einem relativ geringen Vorsprung besiegt: Er erhielt 37 Prozent der Stimmen in einem Rennen mit drei Kandidaten. Er feierte seine Niederlage mit der Veröffentlichung eines Werks mit dem Titel I, Candidate for Governor: And How I Got Licked im Jahr 1935.
Im Jahr 1940 veröffentlichte Sinclair den historischen Roman World’s End. Es war das erste von insgesamt elf Büchern der „Lanny Budd“-Serie, benannt nach dem Protagonisten, der es irgendwie schafft, bei allen bedeutenden Weltereignissen des frühen 20. Der 1942 erschienene Teil der Serie, Dragon’s Teeth, der den Aufstieg Adolf Hitlers und des Nationalsozialismus in Deutschland thematisiert, brachte Sinclair im folgenden Jahr den Pulitzer-Preis für Belletristik ein.
Spätere Jahre und Tod
Sinclair setzte sein unermüdliches und produktives Schaffen bis in die zweite Hälfte des Jahrhunderts fort, doch Anfang der 1960er Jahre wandte er seine Aufmerksamkeit Mary zu, die nach einem Schlaganfall gesundheitlich angeschlagen war. Sie verstarb 1961, und zwei Jahre später, im Alter von 83 Jahren, heiratete Sinclair zum dritten Mal, und zwar Mary Willis.
Einige Jahre später veranlasste ihn sein eigener Gesundheitszustand, in ein Pflegeheim in Bound Brook, New Jersey, zu ziehen. Er starb am 25. November 1968 im Alter von 90 Jahren, nachdem er mehr als 90 Bücher, 30 Theaterstücke und unzählige andere journalistische Werke geschrieben hatte.