Toen de Grote Depressie begon, intensiveerde Sinclair zijn politieke activiteiten. Hij organiseerde de End Poverty in California (EPIC) beweging, een programma voor openbare werken dat de basis vormde voor zijn kandidatuur in 1934 voor de Democratische Partij als gouverneur van Californië. Ondanks heftige tegenstand van het politieke establishment, zowel binnen de Democratische Partij als daarbuiten, werd Sinclair met een relatief kleine marge verslagen, 37 procent van de stemmen in een race met drie kandidaten. Hij vierde zijn verlies met de publicatie van een werk getiteld I, Candidate for Governor: And How I Got Licked in 1935.
In 1940 publiceerde Sinclair de historische roman World’s End. Het was het eerste van wat 11 boeken zouden worden in de “Lanny Budd” serie, genoemd naar de hoofdpersoon die er op de een of andere manier in slaagt aanwezig te zijn bij alle belangrijke wereldgebeurtenissen in het begin van de 20e eeuw. Het deel uit 1942 in de serie, Dragon’s Teeth, dat de opkomst van Adolf Hitler en het nazisme in Duitsland onderzoekt, leverde Sinclair het jaar daarop de Pulitzer Prize for Fiction op.
Later jaren en de dood
Sinclair zette zijn onvermoeibare en productieve productie voort in de tweede helft van de eeuw, maar tegen het begin van de jaren zestig had hij zijn aandacht verlegd naar Mary, die in slechte gezondheid verkeerde na een beroerte. Zij overleed in 1961, en twee jaar later, op 83-jarige leeftijd, trouwde Sinclair voor de derde keer, met Mary Willis.
Enkele jaren later zorgde zijn eigen gezondheid ervoor dat hij verhuisde naar een verpleeghuis in Bound Brook, New Jersey. Hij stierf op 25 november 1968 op 90-jarige leeftijd, na meer dan 90 boeken, 30 toneelstukken en talloze andere journalistieke werken te hebben geschreven.