Vor Run-D.M.C. war Simmons der Leadsänger der Hip-Hop-Gruppe „The Force“. Er gründete Run-D.M.C. als Leadsänger zusammen mit seinem Freund Darryl „D.M.C.“ McDaniels und dem verstorbenen DJ Jason „Jam-Master Jay“ Mizell.
Run begann, den Künstlernamen „Rev. Run“ zu verwenden, nachdem er von E. Bernard Jordan, Simmons‘ spirituellem Mentor, zum Pfingstprediger ordiniert wurde. Jordan ernannte ihn 2004 auch zum „Protege of the Year Award“. Am selben Tag fand symbolisch für sein „Prosperity Ministry“ eine „Rolls-Royce-Parade vor dem Plaza Hotel in New York City statt, bei der Jordans Rolls-Royce Phantom vorfuhr“. Der neue, 325.000 Dollar teure Phantom war ein Geschenk von Reverend Run als „Dankeschön“ für Jordans mentorielle Unterstützung.
Seine erste Arbeit als Rev. Run war ein Auftritt in der Single „Song 4 Lovers“ der britischen Popband Liberty X im September 2005. Das Musikvideo zu diesem Song wurde von Bill Schacht für Aestheticom gedreht und erreichte Platz 2 der Box UK und Platz 4 der MTV UK Airplay Charts mit starker Rotation auf 5 weiteren Musikkanälen in Großbritannien.
Es folgte sein erstes Soloalbum, Distortion. Die erste Single aus dem Album, „Mind on the Road“, ist im Videospiel Madden NFL 06 von EA Sports zu hören. „Mind on the Road“ verwendet Samples aus dem Song „I Love Rock ’n‘ Roll“, in der Tradition der 1980er Hits von Run-D.M.C., die Samples wie Aerosmiths Hit „Walk This Way“ verwenden.
Im Jahr 2002 trat er in einer speziellen „Rap Stars“-Ausgabe von The Weakest Link auf und wurde als Dritter abgewählt.
Rev Run trat von 2005-2009 in der MTV-Serie Run’s House auf, einer Reality-Show, die sich um seinen Alltag mit seiner Familie dreht.
Im Jahr 2007 trat er zusammen mit seinem Sohn Diggy Simmons in der Sendung My Super Sweet 16 auf, als er eine 16. Geburtstagsparty für Diddys Sohn Quincy besuchte. Diddy ist auch der Produzent von Run’s House.
Im Jahr 2008 taten sich Simmons und seine Frau Justine mit Kool-Aid und einer gemeinnützigen Organisation namens KaBOOM! zusammen, um Spielplätze in unterversorgten Gemeinden zu bauen. Mit Kool-Aid helfen sie, vierundzwanzig Spielplätze im Laufe des Jahres 2008 zu bauen und hoffen, das Bewusstsein für den Bedarf an sicheren Spielplätzen zu schärfen.
Am 5. August 2008 erschien bei Gotham Press Simmons‘ Buch Take Back Your Family: A Challenge to America’s Parents, das von seiner Frau Justine Simmons und Chris Morrow mitverfasst wurde.
Am 8. September 2007 wurde Rev Run bei den jährlichen BMI Urban Awards als BMI Icon geehrt.
Am Wochenende des 17. und 18. September 2011 hatte Rev Run einen besonderen Gastauftritt in der Bay Area Fellowship Church mit Pastor Bill Cornelius in Corpus Christi, Texas.
Im Oktober 2011 war Rev Run ein besonderer Gast der Fellowship Church in Grapevine, Texas.
Simmons hat auch drei andere Kabelserien geschaffen, zwei davon hatten 2014 Premiere; Rev Run’s Renovation, die sowohl auf dem DIY Network als auch auf HGTV läuft, und Rev Run’s Sunday Suppers für den Cooking Channel, die andere Rev Runs Around the World hatte 2016 auf dem Travel Channel Premiere.