Prima dei Run-D.M.C., Simmons era la voce principale del gruppo hip-hop chiamato “The Force”. Ha fondato i Run-D.M.C. come voce principale insieme all’amico Darryl “D.M.C.” McDaniels e il defunto DJ Jason “Jam-Master Jay” Mizell.
Run ha iniziato a usare il nome d’arte di “Rev. Run” dopo essere stato ordinato come ministro pentecostale da E. Bernard Jordan, il mentore spirituale di Simmons. Jordan lo ha anche nominato “Protege of the Year Award” nel 2004. Lo stesso giorno, simbolo del suo “Ministero della Prosperità”, ci fu una “parata di Rolls Royce fuori dal Plaza Hotel di New York City, “con la Rolls Royce Phantom di Jordan. La nuova Phantom da 325.000 dollari era stata un regalo del Reverendo Run come “ringraziamento” per il supporto di Jordan come mentore.
Il suo primo lavoro come Rev. Run fu un featuring nel singolo “Song 4 Lovers” del gruppo pop inglese Liberty X nel settembre 2005. Il video musicale per quella canzone è stato diretto da Bill Schacht per Aestheticom e ha raggiunto la posizione n. 2 della Box UK e la n. 4 di MTV UK con una forte rotazione su altri 5 canali musicali nel Regno Unito.
È stato seguito dal suo primo album da solista, Distortion. Il primo singolo dell’album, “Mind on the Road”, è presente nel videogioco Madden NFL 06 della EA Sports. “Mind on the Road” usa campioni della canzone “I Love Rock ‘n’ Roll”, nella tradizione dei successi dei Run-D.M.C. degli anni ’80 che usano campioni come la hit degli Aerosmith “Walk This Way”.
Nel 2002, è apparso in un’edizione speciale “Rap Stars” di The Weakest Link, ed è stato il terzo votato.
Rev Run è apparso nella serie di MTV Run’s House, un reality show che ruota intorno alla sua vita quotidiana con la sua famiglia, dal 2005-2009.
Nel 2007, è apparso con suo figlio Diggy Simmons su My Super Sweet 16 mentre partecipava alla festa per il 16° compleanno del figlio di Diddy, Quincy. Diddy è anche il produttore di Run’s House.
Nel 2008, Simmons e sua moglie Justine hanno collaborato con Kool-Aid e un’organizzazione no-profit chiamata KaBOOM! per aiutare a costruire parchi giochi nelle comunità meno abbienti. Con Kool-Aid, stanno aiutando a costruire ventiquattro parchi giochi nel corso del 2008 e sperano di aumentare la consapevolezza della necessità di spazi di gioco sicuri.
Il 5 agosto 2008, Gotham Press ha pubblicato il libro di Simmons, Take Back Your Family: A Challenge to America’s Parents, di cui sono coautori sua moglie, Justine Simmons, e Chris Morrow.
L’8 settembre 2007, Rev Run è stato premiato come BMI Icon agli annuali BMI Urban Awards.
Il weekend del 17 e 18 settembre 2011, Rev Run ha fatto un’apparizione speciale alla Bay Area Fellowship con il pastore Bill Cornelius a Corpus Christi, Texas Bay Area Fellowship Church.
Nell’ottobre 2011, Rev Run è stato un ospite speciale della Fellowship Church con sede a Grapevine, Texas.
Simmons ha anche creato altre tre serie via cavo, due hanno debuttato nel 2014; Rev Run’s Renovation che va sia su DIY Network che su HGTV, e Rev Run’s Sunday Suppers per Cooking Channel, l’altra Rev Runs Around the World ha debuttato su Travel Channel nel 2016.