Voor Run-D.M.C. was Simmons de leadzanger in de hiphopgroep “The Force”. Hij richtte Run-D.M.C. op als leadzanger, samen met vriend Darryl “D.M.C.” McDaniels en wijlen DJ Jason “Jam-Master Jay” Mizell.
Run begon de artiestennaam “Rev. Run” te gebruiken nadat hij tot pinksterpredikant was gewijd door E. Bernard Jordan, de spirituele mentor van Simmons. Jordan benoemde hem ook tot “Protege of the Year Award” in 2004. Dezelfde dag, symbolisch voor zijn “Prosperity Ministry”, was er een “Rolls Royce parade buiten het Plaza Hotel in New York City, “met Jordan’s Phantom Rolls Royce. De nieuwe Phantom van 325.000 dollar was een geschenk van dominee Run als “dank” voor Jordans mentorschap.
Hun eerste werk als Rev. Run was een rol in de single “Song 4 Lovers” van de Britse popgroep Liberty X in september 2005. De videoclip voor dat nummer werd geregisseerd door Bill Schacht voor Aestheticom en bereikte airplay chart posities van No. 2 Box UK en No. 4 MTV UK met zware rotatie op 5 andere muziekkanalen in het Verenigd Koninkrijk.
Het werd gevolgd door zijn eerste solo album, Distortion. De eerste single van het album, “Mind on the Road”, is te horen in de EA Sports Madden NFL 06 video game. “Mind on the Road” gebruikt samples uit het nummer “I Love Rock ‘n’ Roll”, in de traditie van Run-D.M.C.’s jaren ’80 hits die samples gebruiken zoals Aerosmith’s hit “Walk This Way”.
In 2002 verscheen hij op een speciale “Rap Stars” editie van The Weakest Link, en werd als derde weggestemd.
Rev Run verscheen van 2005-2009 in de MTV-serie Run’s House, een realityshow over zijn dagelijks leven met zijn gezin.
In 2007 verscheen hij met zijn zoon Diggy Simmons in My Super Sweet 16 tijdens het bijwonen van een 16e verjaardagsfeestje voor Diddy’s zoon, Quincy. Diddy is ook de producent van Run’s House.
In 2008 gingen Simmons en zijn vrouw Justine samenwerken met Kool-Aid en een non-profit organisatie genaamd KaBOOM! om te helpen speelplaatsen te bouwen in achtergestelde gemeenschappen. Samen met Kool-Aid bouwen ze in 2008 vierentwintig speeltuinen en hopen zo meer mensen bewust te maken van de behoefte aan veilige speelplekken.
Op 5 augustus 2008 publiceerde Gotham Press het boek van Simmons, Take Back Your Family: A Challenge to America’s Parents, geschreven door zijn vrouw, Justine Simmons, en Chris Morrow.
Op 8 september 2007 werd Rev Run geëerd als een BMI Icon tijdens de jaarlijkse BMI Urban Awards.
In het weekend van 17 en 18 september 2011 gaf Rev Run een speciaal gastoptreden in Bay Area Fellowship met Pastor Bill Cornelius in Corpus Christi, Texas Bay Area Fellowship Church.
In oktober 2011 was Rev Run een speciale gast van Fellowship Church gevestigd vanuit Grapevine, Texas.
Simmons heeft ook drie andere kabelseries gemaakt, twee gingen in 2014 in première; Rev Run’s Renovation die zowel op het DIY Network als HGTV loopt, en Rev Run’s Sunday Suppers voor Cooking Channel, de andere Rev Runs Around the World ging in 2016 in première op het Travel Channel.