Avant Run-D.M.C., Simmons était le chanteur principal du groupe de hip-hop nommé « The Force ». Il a fondé Run-D.M.C. en tant que chanteur principal avec son ami Darryl « D.M.C. » McDaniels et le défunt DJ Jason « Jam-Master Jay » Mizell.
Run a commencé à utiliser le nom de scène de « Rev. Run » après avoir été ordonné ministre pentecôtiste par E. Bernard Jordan, le mentor spirituel de Simmons. Jordan l’a également nommé « Protege of the Year Award » en 2004. Le même jour, symbole de son « Prosperity Ministry », il y a eu un « défilé de Rolls Royce devant l’hôtel Plaza à New York », avec la Rolls Royce Phantom de Jordan. La nouvelle Phantom, d’une valeur de 325 000 dollars, avait été un cadeau du révérend Run en guise de » remerciement » pour le soutien de Jordan en matière de mentorat.
Sa première œuvre en tant que révérend Run a été une participation au single » Song 4 Lovers » du groupe pop britannique Liberty X en septembre 2005. Le clip musical de cette chanson a été réalisé par Bill Schacht pour Aestheticom et a atteint les positions de diffusion dans le hit-parade de Box UK n°2 et MTV UK n°4 avec une forte rotation sur 5 autres chaînes musicales au Royaume-Uni.
Il a été suivi par son premier album solo, Distortion. Le premier single de l’album, « Mind on the Road », figure dans le jeu vidéo Madden NFL 06 d’EA Sports. « Mind on the Road » utilise des échantillons de la chanson « I Love Rock ‘n’ Roll », dans la tradition des tubes des années 1980 de Run-D.M.C. qui utilisent des échantillons comme le tube d’Aerosmith « Walk This Way ».
En 2002, il apparaît dans une édition spéciale « Rap Stars » de The Weakest Link, et est le troisième éliminé.
Rev Run est apparu dans la série MTV Run’s House, une émission de téléréalité tournant autour de sa vie quotidienne avec sa famille, de 2005 à 2009.
En 2007, il est apparu avec son fils Diggy Simmons dans l’émission My Super Sweet 16 alors qu’il assistait à la fête du 16e anniversaire du fils de Diddy, Quincy. Diddy est également le producteur de Run’s House.
En 2008, Simmons et sa femme Justine font équipe avec Kool-Aid et une organisation à but non lucratif appelée KaBOOM ! pour aider à construire des terrains de jeux dans les communautés mal desservies. Avec Kool-Aid, ils aident à construire vingt-quatre terrains de jeux au cours de l’année 2008 et espèrent sensibiliser les gens au besoin d’espaces de jeux sûrs.
Le 5 août 2008, Gotham Press publie le livre de Simmons, Take Back Your Family : A Challenge to America’s Parents, coécrit par sa femme, Justine Simmons, et Chris Morrow.
Le 8 septembre 2007, Rev Run a été honoré en tant qu’icône BMI lors des BMI Urban Awards annuels.
Le week-end du 17 et 18 septembre 2011, Rev Run a fait une apparition spéciale en tant qu’invité au Bay Area Fellowship avec le pasteur Bill Cornelius à Corpus Christi, Texas Bay Area Fellowship Church.
En octobre 2011, Rev Run a été l’invité spécial de Fellowship Church basée à Grapevine, au Texas.
Simmons a également créé trois autres séries câblées, deux ont été lancées en 2014 ; Rev Run’s Renovation qui passe à la fois sur DIY Network et HGTV, et Rev Run’s Sunday Suppers pour Cooking Channel, l’autre Rev Runs Around the World a été lancée sur Travel Channel en 2016.
La série Rev Run’s Sunday Suppers a été lancée sur Travel Channel en 2016.