Strategien für eine erfolgreiche Behandlung der aktiven Tuberkulose bei DRESS auf RIPE

Abstract

Wir beschreiben 2 junge, weibliche Patienten, die während der Behandlung der Lungentuberkulose (TB) ein DRESS-Syndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) entwickelten. Aktive TB wurde erfolgreich mit Second-Line-TB-Medikamenten behandelt, darunter Moxifloxacin, Ethambutol, Linezolid und Amikacin für 18 Monate.

Das DRESS-Syndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), auch als arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom bezeichnet, ist eine ausgeprägte, potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung. Es zeigt sich bei Kindern und Erwachsenen am häufigsten als morbilliforme kutane Eruption mit Fieber, Lymphadenopathie und Multiorganmanifestationen einschließlich hämatologischer, hepatischer, renaler, pulmonaler, kardialer, neurologischer, gastrointestinaler und endokriner Anomalien. DRESS kann durch zahlreiche Medikamente verursacht werden, am häufigsten durch Antikonvulsiva, Betalaktam-Antibiotika, nichtsteroidale Antirheumatika und Sulfonamide. Medikamente, die zur Behandlung von Tuberkulose (TB) eingesetzt werden, sind in DRESS involviert. Wenn sich DRESS während einer Standard-TB-Behandlung mit Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol (RIPE) entwickelt, ist die Behandlung eine Herausforderung. TB-Medikamente können wiederholt gestoppt und gestartet oder für lange Zeiträume gehalten werden, während versucht wird, das verantwortliche Medikament zu bestimmen. Bei Patienten mit schwerwiegenden Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFTs) und Hautausschlag kann es zu erheblichen Unterbrechungen kommen, bevor die Behandlung wieder aufgenommen wird. Dies birgt das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit, eines Behandlungsversagens oder einer erworbenen Medikamentenresistenz. Es gibt nur wenige Daten über das DRESS-Management bei Tuberkulose. Das Texas Center for Infectious Disease (TCID) ist ein Krankenhaus für die Behandlung von komplizierten TB-Patienten in San Antonio, Texas. Wir berichten über zwei Fälle, die zur Behandlung von pulmonaler TB im Rahmen von DRESS an das TCID überwiesen wurden.

Fall 1

Eine 21-jährige hispanische Frau, bei der kavitäre pulmonale TB diagnostiziert wurde, begann eine RIPE-Therapie. Sie verbesserte sich klinisch, aber Sputumkultur und Abstrich blieben 6 bzw. 8 Wochen lang positiv. Isoniazid wurde abgesetzt, nachdem eine geringgradige Isoniazid-Resistenz festgestellt wurde, und die Behandlung wurde mit Amikacin zweimal wöchentlich und Levofloxacin ergänzt. Ungefähr 12 Wochen nach Beginn der Therapie entwickelte die Patientin Kopfschmerzen, Übelkeit, subjektives Fieber, Schüttelfrost und Unwohlsein; Laboruntersuchungen zeigten eine neu aufgetretene Thrombozytopenie. Ein Akutversorger, der nichts von ihrer TB-Behandlung wusste, diagnostizierte eine Harnwegsinfektion und verschrieb zusätzlich zu Levofloxacin Ciprofloxacin. 1 Woche später trat ein Hautausschlag mit Fieber auf. Sie wurde ins Krankenhaus eingeliefert, Ciprofloxacin wurde abgesetzt und Trimethoprim/Sulfamethoxazol verabreicht. Der makulopapulöse Ausschlag wurde diffus, und es entwickelte sich ein Gesichtsödem. Ein Arzt beschrieb ausgedehnte orale Ulzerationen, ein anderer berichtete jedoch am selben Tag von keinen oralen Läsionen. Zu den Laboranomalien gehörten Thrombozytopenie, Aspartat-Aminotransferase 5715 IU/L und Alanin-Aminotransferase 3142 IU/L. Vancomycin, Doxycyclin, Piperacillin/Tazobactam und Methylprednisolon wurden verabreicht und alle TB-Medikamente abgesetzt. Ihr Ausschlag und ihre Laboranomalien besserten sich, und die Patientin wurde nach 2 Wochen ohne definitive Diagnose entlassen. Zwei Wochen nach der Entlassung wurde die Patientin erneut mit Rifampin behandelt. Sie entwickelte Bauchschmerzen, Übelkeit, Fieber, diffusen Ausschlag, periphere Eosinophilie (15 %) sowie erhöhte LFTs und Gelbsucht (Gesamtbilirubin von 10,9 mg/dL). Bei der Patientin wurde ein möglicher DRESS aufgrund von Rifampin diagnostiziert. Rifampin wurde abgesetzt und sie wurde an TCID überwiesen. Nach Abklingen des Ausschlags, der systemischen Symptome und der Laboranomalien wurde sie nacheinander mit Standarddosen von Moxifloxacin, Ethambutol, Linezolid und Amikacin in Abständen von 2-3 Tagen behandelt. Sie vertrug diese Therapie gut und überlebte 18 Monate.

Fall 2

Bei einer 31-jährigen Hispanierin wurde in Mexiko eine pan-empfängliche, kavitäre pulmonale TB diagnostiziert. Ihre anfängliche TB-Behandlung umfasste Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamid und Levofloxacin. Etwa 3,5 Wochen nach Beginn der Behandlung mit diesen Medikamenten entwickelte sie einen diffusen erythematösen, schuppenden Hautausschlag mit Fieber und Kopfschmerzen. Eine Beteiligung der Schleimhäute wurde nicht festgestellt. Etwa 3-4 Tage später entwickelte sie Anorexie, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, abdominale Distension, Gelbsucht und dunklen Urin. Laboruntersuchungen bestätigten akutes Leberversagen. Alle 4 TB-Medikamente wurden abgesetzt. Aufgrund der Verschlechterung des klinischen Zustands wurde sie einige Tage später in die Vereinigten Staaten verlegt. Eine Allergieberatung bestätigte die Diagnose von DRESS. Ihre LFTs und die absolute Eosinophilenzahl erreichten etwa 10 Tage nach dem Absetzen der TB-Medikamente ihren Höhepunkt mit einer Aspartat-Aminotransferase von 2672 IU/L, einer Alanin-Aminotransferase von 1418 IU/L, einem Gesamtbilirubin von 16,1 mg/dL und einer absoluten Eosinophilenzahl von 4758/µL. Die LFTs verbesserten sich in den folgenden Wochen unter Beobachtung und unterstützender Therapie dramatisch. Sie wurde zur Behandlung der TB an TCID überwiesen. Nach Abklingen der Symptome und Laboranomalien wurde die Patientin nacheinander mit Standarddosen von Ethambutol, Linezolid, Moxifloxacin und Amikacin in Abständen von 2-3 Tagen behandelt. Sie hat diese Therapie gut vertragen, und es wurde eine 18-monatige Behandlungsdauer geplant.

DISKUSSION

Diese beiden Fälle verdeutlichen viele der Herausforderungen bei der Behandlung des DRESS-Syndroms bei Patienten, die wegen pulmonaler TB behandelt werden. Diese jungen Frauen hatten keine bekannte zugrundeliegende Lebererkrankung oder andere medizinische Vorgeschichte. Die pulmonale TB wurde durch eine positive Sputumkultur für Mycobacterium tuberculosis bestätigt. Patientin 1 hatte eine niedriggradige Isoniazid-resistente TB, während Patientin 2 eine anfällige TB hatte. Beide Patienten nahmen Rifampin als Teil der zuvor festgestellten TB-Behandlung ein, als sich DRESS entwickelte. Rifampin ist das häufigste TB-Medikament, das mit DRESS in Verbindung gebracht wird, aber auch Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid, Fluorchinolone, PAS und Streptomycin wurden damit in Verbindung gebracht. Andere nicht-tuberkulöse Medikamente, die mit DRESS in Verbindung gebracht werden, sind aromatische Antikonvulsiva, insbesondere Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital, Sulfonamide wie Sulfasalazin und Dapson sowie Allopurinol. Fall 1 wurde für einen kurzen Zeitraum mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol behandelt, was ihre Symptome möglicherweise verschlimmert hat. DRESS ist eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ IV. Seine Ätiologie wurde mit der Reaktivierung von Epstein-Barr-Virus, humanem Herpesvirus-6 und humanem Herpesvirus-7 in Verbindung gebracht. DRESS setzt später ein als andere Arzneimittelreaktionen; der Beginn der Symptome tritt typischerweise 2 bis 8 Wochen nach der Verabreichung des Arzneimittels auf, kann aber, wie in Fall 1 festgestellt, auch später auftreten.

Es gibt keinen definitiven Standard für die Diagnose von DRESS, aber es wurden kürzlich Diagnosekriterien auf der Grundlage der Scoring-Systeme des European Registry of Severe Cutaneous Adverse Reaction und des Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction aufgestellt. Nach einem Scoring-System der British Association of Dermatologists zur Klassifizierung von DRESS (Tabelle 1) hatten beide Patienten ein definitives DRESS, mit Scores >6. Die beiden Patienten hatten ähnliche klinische Präsentationen mit Fieber, Hautausschlag, peripherer Eosinophilie und deutlich erhöhten LFTs, was bei beiden Patienten die Erwägung einer Lebertransplantation auslöste. Hautbiopsien wurden in beiden Fällen nicht durchgeführt, können aber ein nützliches Hilfsmittel bei der Diagnose sein und helfen, DRESS von anderen kutanen Arzneimittelreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom und der toxischen epidermalen Nekrolyse zu unterscheiden. Die klinische Diagnose des DRESS-Syndroms basierte auch auf dem Zusammenhang zwischen der TB-Behandlung und dem anschließenden Auftreten des klinischen Syndroms, dem Fehlen anderer ursächlicher Medikamente und dem Abklingen der Symptome bei Absetzen der TB-Medikamente. Zusätzlich bestätigte das Wiederauftreten von DRESS-Zeichen und -Symptomen bei erneuter Verabreichung von Rifampin die Diagnose beim ersten Patienten. DRESS sollte in die Differentialdiagnose von Patienten einbezogen werden, die während der Einnahme von TB-Medikamenten Ausschlag, Fieber und systemische Symptome entwickeln. DRESS wurde zunächst nicht vermutet, was zu einer erheblichen Verzögerung der Diagnose führte.

DRESS kann länger andauern als andere Arzneimittelreaktionen. Die meisten Patienten erholen sich nach Medikamentenentzug und angemessener Therapie vollständig. Allerdings kann DRESS zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen, am häufigsten zur fulminanten Hepatitis mit Lebernekrose, mit einer Sterblichkeitsrate von 10 %. Systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente werden für alle Fälle von DRESS empfohlen, müssen aber bei Patienten mit Tuberkulose wegen des Risikos einer überwältigenden Infektion mit Vorsicht eingesetzt werden, insbesondere wenn adäquate Tuberkulosemedikamente abgesetzt wurden. Prednison 1 mg/kg/d oder Äquivalent wird bis zur klinischen Verbesserung und Normalisierung der Laborparameter gegeben und dann über die folgenden 3-6 Monate verjüngt, um einen Rückfall zu vermeiden. Topische Kortikosteroide können zur symptomatischen Linderung auf Hautläsionen aufgetragen werden. Auch ohne immunsuppressive Medikamente besteht das Risiko eines Fortschreitens der TB-Erkrankung, wenn die TB-Medikamente in Erwartung des Abklingens des DRESS abgesetzt werden.

Autoimmunerkrankungen wurden bei Patienten Monate oder Jahre nach dem Abklingen der Arzneimittelreaktion berichtet. In einer retrospektiven Studie mit 43 Patienten mit DRESS, die mindestens 1 Jahr lang nachbeobachtet wurden, entwickelten 4 (10 %) Patienten Autoimmunerkrankungen, darunter Morbus Basedow, diabetischer Mellitus Typ 1 und autoimmune hämolytische Anämie. Die Patienten können eine chronische Nierenerkrankung entwickeln und benötigen eine lebenslange Hämodialyse . Aufgrund der hohen Rezidivwahrscheinlichkeit ist eine medikamentöse Desensibilisierung nach der Entwicklung eines DRESS-Syndroms kontraindiziert. Patienten können auch ein erhöhtes Risiko für DRESS auf andere, nicht verwandte Medikamente haben . Wenn die Tuberkulose-Therapie wieder aufgenommen wird, muss das Regime angemessen sein, um zu einer Heilung zu führen, eine Medikamentenresistenz zu verhindern und weitere Schäden an gefährdeten Organsystemen zu vermeiden.

Die Behandlung in einem spezialisierten Zentrum kann die Versorgung erheblich erleichtern. Ein einziges Ärzteteam traf die klinischen Entscheidungen, und die Patienten waren über den Behandlungsplan informiert. Die Diagnose DRESS schloss eine Desensibilisierung mit Erstlinien-TB-Medikamenten aus, und keiner der beiden Patienten konnte hepatotoxische TB-Medikamente, einschließlich Isoniazid, Rifampin und Pyrazinamid, vertragen. Sie wurden nacheinander mit Zweitlinien-TB-Medikamenten behandelt, darunter Moxifloxacin, Ethambutol, Linezolid und Amikacin bei TCID, wobei sie engmaschig überwacht wurden. Ihr Behandlungsregime war länger, da sie nicht die wirksamsten Medikamente verwenden konnten, und es hatte auch das Potenzial für mehr Toxizität. Während ihrer stationären Aufnahme verbesserten sich beide klinisch, bakteriologisch und röntgenologisch und wurden anschließend in die ambulante TB-Behandlung entlassen.

KONZENTRATION

Aktive TB kann trotz DRESS mit einem alternativen Schema erfolgreich behandelt werden. Die Vermeidung der Medikamente, die DRESS verursachen, ist wesentlich. Eine sorgfältige tägliche Auswertung durch ein einzelnes klinisches Team wird empfohlen, um auf Fieber, Ausschlag, Eosinophilie oder erhöhte LFTs zu achten, die mit einem erneuten Auftreten von DRESS einhergehen können. Patienten, die Isoniazid und Rifampin nicht vertragen, müssen 18 Monate lang mit Second-Line-Medikamenten behandelt werden, als ob sie eine multiresistente TB hätten.

Acknowledgments

Potenzielle Interessenkonflikte. Alle Autoren: keine berichteten Interessenkonflikte. Alle Autoren haben das ICMJE-Formular zur Offenlegung potenzieller Interessenkonflikte eingereicht. Konflikte, die die Herausgeber als relevant für den Inhalt des Manuskripts erachten, wurden offengelegt.

Finanzielle Unterstützung. Diese Arbeit wurde nicht finanziell unterstützt.

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