Estrategias para el tratamiento exitoso de la tuberculosis activa en el entorno de DRESS en RIPE

Resumen

Describimos a 2 pacientes jóvenes, de sexo femenino, que desarrollaron el síndrome de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) mientras estaban en tratamiento por tuberculosis pulmonar (TB). La tuberculosis activa fue tratada con éxito con medicamentos antituberculosos de segunda línea, incluyendo moxifloxacino, etambutol, linezolid y amikacina durante 18 meses.

El síndrome de reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), también denominado síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, es una reacción adversa distinta y potencialmente mortal. Se observa en niños y adultos con mayor frecuencia como una erupción cutánea morbiliforme con fiebre, linfadenopatía y manifestaciones multiorgánicas que incluyen anomalías hematológicas, hepáticas, renales, pulmonares, cardíacas, neurológicas, gastrointestinales y endocrinas. El DRESS puede estar causado por numerosos medicamentos, sobre todo por los anticonvulsivos, los antibióticos betalactámicos, los antiinflamatorios no esteroideos y las sulfamidas. Los medicamentos utilizados para tratar la tuberculosis (TB) están implicados en el síndrome DRESS. Cuando el DRESS se desarrolla durante un régimen de tratamiento estándar de la tuberculosis con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol (RIPE), el tratamiento es difícil. La medicación contra la TB puede ser interrumpida y comenzada repetidamente o mantenida durante largos periodos de tiempo mientras se intenta determinar qué medicación es la responsable. Los pacientes con elevación grave de las pruebas de función hepática (LFT) y erupción cutánea pueden sufrir interrupciones importantes antes de reiniciar el tratamiento. Esto supone un riesgo de progresión de la enfermedad, de fracaso del tratamiento o de resistencia al fármaco adquirida. Existen datos limitados sobre el manejo del DRESS en el contexto de la tuberculosis. El Centro de Enfermedades Infecciosas de Texas (TCID) es un hospital para el tratamiento de pacientes con TB complicada en San Antonio, Texas. Presentamos 2 casos remitidos al TCID para el tratamiento de la TB pulmonar en el contexto del DRESS.

Caso 1

Una mujer hispana de 21 años de edad, diagnosticada de TB pulmonar cavitaria, comenzó el tratamiento con RIPE. Mejoró clínicamente, pero el cultivo de esputo y el frotis permanecieron positivos durante 6 y 8 semanas, respectivamente. Se suspendió la isoniazida una vez que se informó de una resistencia de bajo nivel a la isoniazida y se aumentó el tratamiento con amikacina dos veces por semana y levofloxacina. Aproximadamente a las 12 semanas de tratamiento, la paciente presentó cefalea, náuseas, fiebre subjetiva, escalofríos y malestar general; los estudios de laboratorio demostraron una trombocitopenia de nueva aparición. Un proveedor de cuidados intensivos que desconocía su tratamiento contra la tuberculosis le diagnosticó una infección del tracto urinario y le prescribió ciprofloxacina además de levofloxacina. Una semana más tarde apareció una erupción con fiebre. Fue hospitalizada, se suspendió la ciprofloxacina y se empezó a administrar trimetoprim/sulfametoxazol. La erupción maculopapular se volvió difusa y se desarrolló un edema facial. Un proveedor describió extensas ulceraciones orales, pero otro, el mismo día, informó que no había lesiones orales. Las anomalías de laboratorio incluían trombocitopenia, aspartato aminotransferasa 5715 UI/L, y alanina aminotransferasa 3142 UI/L. Se iniciaron la vancomicina, la doxiciclina, la piperacilina/tazobactam y la metilprednisolona, y se suspendieron todos los medicamentos para la tuberculosis. La erupción cutánea y las anomalías de laboratorio mejoraron, y la paciente fue dada de alta al cabo de 2 semanas sin un diagnóstico definitivo. Dos semanas después del alta, la paciente volvió a recibir rifampicina. Desarrolló dolor abdominal, náuseas, fiebre, erupción cutánea difusa, eosinofilia periférica (15%) y elevación de las pruebas de función renal e ictericia (bilirrubina total de 10,9 mg/dl). El paciente fue diagnosticado de un posible DRESS debido a la rifampicina. Se suspendió la rifampicina y se la remitió al TCID. Tras la resolución de la erupción, los síntomas sistémicos y las anomalías de laboratorio, se le administró secuencialmente dosis estándar de moxifloxacino, etambutol, linezolid y amikacina a intervalos de 2-3 días. Toleró bien este régimen y completó 18 meses.

Caso 2

Una mujer hispana de 31 años fue diagnosticada de TB pulmonar cavitaria pan-susceptible en México. Su régimen inicial contra la TB incluía rifampicina, isoniazida, pirazinamida y levofloxacina. Alrededor de 3,5 semanas después del inicio de estos medicamentos, desarrolló una erupción eritematosa difusa y descamativa, con fiebre y cefaleas. No se observó afectación de las mucosas. Unos 3-4 días más tarde, desarrolló anorexia, fatiga, náuseas, vómitos, pérdida de peso, distensión abdominal, ictericia y orina oscura. Los estudios de laboratorio confirmaron una insuficiencia hepática aguda. Se suspendieron los 4 medicamentos antituberculosos. Debido al empeoramiento del estado clínico, fue trasladada varios días después a Estados Unidos. La consulta de alergia confirmó el diagnóstico de DRESS. Sus pruebas de función hepática y el recuento absoluto de eosinófilos alcanzaron su punto máximo unos 10 días después de suspender la medicación para la tuberculosis, con una aspartato aminotransferasa de 2.672 UI/l, una alanina aminotransferasa de 1.418 UI/l, una bilirrubina total de 16,1 mg/dl y un recuento absoluto de eosinófilos de 4.758/µl. Las pruebas de función hepática mejoraron drásticamente en las semanas siguientes con la observación y el tratamiento de apoyo. Fue remitida al TCID para el tratamiento de la tuberculosis. Tras la resolución de sus síntomas y anomalías de laboratorio, la paciente fue tratada secuencialmente con dosis estándar de etambutol, linezolid, moxifloxacina y amikacina a intervalos de 2-3 días. Toleró bien este régimen, y se planificó una duración de 18 meses.

DISCUSIÓN

Estos 2 casos ponen de manifiesto muchos de los retos que se presentan con el manejo del síndrome DRESS en pacientes en tratamiento para la TB pulmonar. Estas mujeres jóvenes no tenían ninguna enfermedad hepática subyacente conocida ni otros antecedentes médicos. La tuberculosis pulmonar se confirmó mediante un cultivo de esputo positivo para Mycobacterium tuberculosis. La paciente 1 tenía una TB resistente a la isoniazida de bajo nivel, mientras que la paciente 2 tenía una TB susceptible. Ambos pacientes estaban tomando rifampicina como parte de los regímenes de tuberculosis previamente señalados cuando se desarrolló el DRESS. La rifampicina es la medicación antituberculosa más comúnmente asociada al DRESS, pero también se han implicado la isoniazida, el etambutol, la pirazinamida, las fluoroquinolonas, el PAS y la estreptomicina. Otros medicamentos no tuberculosos asociados al DRESS son los anticonvulsivos aromáticos, especialmente la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, las sulfonamidas como la sulfasalazina y la dapsona, y el alopurinol. El caso 1 fue tratado durante un breve periodo de tiempo con trimetoprim/sulfametoxazol, lo que puede haber exacerbado sus síntomas. El DRESS es una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo IV. Su etiología se ha relacionado con la reactivación del virus de Epstein-Barr, el herpesvirus humano 6 y el herpesvirus humano 7. El DRESS tiene un inicio más tardío que otras reacciones a fármacos; la aparición de los síntomas suele producirse entre 2 y 8 semanas después de la administración del fármaco pero, como se observó en el caso 1, puede ocurrir incluso más tarde.

No existe un estándar definitivo para el diagnóstico del DRESS, pero recientemente se han establecido criterios de diagnóstico a partir de los sistemas de puntuación del Registro Europeo de Reacciones Adversas Cutáneas Graves y del Comité de Investigación Japonés sobre Reacciones Adversas Cutáneas Graves . Según un sistema de puntuación de la Asociación Británica de Dermatólogos para clasificar el síndrome de estrés postraumático (Tabla 1), ambos pacientes tenían un síndrome de estrés postraumático definitivo, con puntuaciones >6. Los dos pacientes tenían una presentación clínica similar, con fiebre, erupción cutánea, eosinofilia periférica y una elevación marcada de las pruebas de función hepática, lo que hizo que se considerara la posibilidad de un trasplante de hígado en ambos pacientes. No se realizaron biopsias de piel en ninguno de los dos casos, pero pueden ser una herramienta útil en el diagnóstico y ayudar a diferenciar el síndrome DRESS de otras reacciones cutáneas a fármacos como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. El diagnóstico clínico del síndrome DRESS también se basó en la relación entre el tratamiento de la tuberculosis y la posterior aparición del síndrome clínico, la ausencia de otros medicamentos causantes y la resolución de los síntomas con la interrupción de los medicamentos para la tuberculosis. Además, la reaparición de los signos y síntomas del síndrome DRESS cuando se volvió a administrar rifampicina confirmó el diagnóstico en el primer paciente. El DRESS debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes que desarrollan erupción, fiebre y síntomas sistémicos mientras toman medicamentos para la TB. El DRESS no se sospechó inicialmente, lo que provocó un retraso significativo en el diagnóstico.