Con el inicio de la Gran Depresión, Sinclair intensificó sus actividades políticas. Organizó el movimiento End Poverty in California (EPIC), un programa de obras públicas que fue la base de su candidatura a gobernador de California por el Partido Demócrata en 1934. A pesar de la vehemente oposición de la clase política, tanto dentro como fuera del Partido Demócrata, Sinclair fue derrotado por un margen relativamente pequeño, obteniendo el 37% de los votos en una carrera de tres candidatos. Celebró su derrota publicando una obra titulada I, Candidate for Governor: And How I Got Licked en 1935.
En 1940, Sinclair publicó la novela histórica World’s End. Fue el primero de lo que serían once libros de la serie «Lanny Budd», llamada así por el protagonista que, de alguna manera, se las arregla para estar presente en todos los acontecimientos mundiales más significativos de principios del siglo XX. La entrega de 1942 de la serie, Dientes de Dragón, que explora el ascenso de Adolf Hitler y el nazismo en Alemania, le valió a Sinclair el Premio Pulitzer de Ficción al año siguiente.
Los años posteriores y la muerte
Sinclair continuó con su incansable y prolífica producción en la segunda mitad del siglo, pero a principios de la década de 1960, se centró en Mary, que se encontraba en mal estado de salud tras sufrir un derrame cerebral. Ella falleció en 1961, y dos años después, a la edad de 83 años, Sinclair se casó por tercera vez, con Mary Willis.
Varios años después, su propia salud le hizo trasladarse a una residencia de ancianos en Bound Brook, Nueva Jersey. Murió el 25 de noviembre de 1968, a la edad de 90 años, habiendo escrito más de 90 libros, 30 obras de teatro e innumerables trabajos periodísticos.