Obiettivo e sfondo: L’amitriptilina è uno dei farmaci più comunemente usati nella profilassi dell’emicrania. Ci sono stati relativamente pochi studi controllati con placebo di amitriptilina nella profilassi dell’emicrania o nel trattamento della cefalea cronica quotidiana (CDH). Questa relazione riguarda un grande studio controllato con placebo di amitriptilina vs placebo della durata di 20 settimane che includeva soggetti con emicrania intermittente (IM) così come CDH. Lo studio è stato condotto tra il 1976 e il 1979; tuttavia, i risultati non sono mai stati riportati integralmente.
Metodi: I pazienti con una storia di emicrania come definita dal rapporto del Comitato Ad Hoc del 1962 sono stati reclutati per questo studio. I soggetti avevano almeno 2 mal di testa al mese, e non è stato posto alcun limite al numero di mal di testa al mese che poteva essere sperimentato. Il formato dello studio includeva un periodo di 4 settimane di riferimento (Periodo A) in cui tutti i soggetti hanno ricevuto placebo in una dose di 2 pillole al giorno per una settimana, 3 pillole al giorno per una settimana e poi 4 pillole al giorno per 2 settimane. I soggetti con almeno 2 emicranie in questo periodo sono stati poi inseriti nel Periodo B e randomizzati in amitriptilina o placebo. I farmaci consistevano in compresse identiche contenenti 25 mg di amitriptilina o placebo. Il periodo B è durato 4 settimane con una titolazione della dose identica al periodo A. La dose poteva essere ridotta se necessario per ridurre gli effetti collaterali. La dose minima era di una pillola al giorno. Il periodo C era un periodo di mantenimento o di stabilizzazione di 12 settimane in cui il paziente continuava la dose stabilita dalla settimana 8 con visite alle settimane 12, 16 e 20. I pazienti tenevano un calendario delle cefalee che è stato utilizzato per la raccolta dei dati. La frequenza della cefalea (al mese), la gravità e la durata (in ore) sono stati i parametri primari di misurazione utilizzati per l’analisi dei dati.
Risultati: Per l’intero gruppo, 391 soggetti sono stati inseriti nel Periodo A, 338 sono stati randomizzati nel Periodo B, 317 (81%) soggetti hanno completato la prima visita post-randomizzazione (8 settimane), 255 (65%) hanno completato la settimana 12, 210 (54%) la settimana 16, e 186 (48%) la settimana 20. Utilizzando la frequenza del mal di testa e valutando i parametri di (a) miglioramento, (b) nessun cambiamento, o (c) peggioramento rispetto al basale, c’è stato un miglioramento significativo nella frequenza del mal di testa per l’amitriptilina rispetto al placebo a 8 settimane (P = .018) ma non a 12, 16, o 20 settimane. Quando i pazienti con amitriptilina e placebo sono stati confrontati per la frequenza della cefalea a 8, 12, 16 e 20 settimane con il loro periodo di stabilizzazione con placebo a 4 settimane, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al peggioramento nella frequenza della cefalea ad ogni punto di valutazione sia per l’amitriptilina che per i gruppi con placebo (P ≤ .01), raggiungendo il 50% che riporta una diminuzione della frequenza in ogni gruppo e circa il 10% che riporta un peggioramento alla settimana 20. Non ci sono state differenze significative nella gravità o nella durata del mal di testa tra i gruppi amitriptilina e placebo in qualsiasi momento durante lo studio. All’interno del campione dello studio, c’erano 36 soggetti con amitriptilina e 22 con placebo che avevano mal di testa ≥ 17 giorni/mese che rientravano nell’attuale definizione di CDH secondo i criteri di Silberstein-Lipton. Questi sono stati analizzati separatamente come sottogruppo per il confronto tra amitriptilina e placebo utilizzando una metrica di (1) nessun cambiamento o peggioramento; (2) fino a un miglioramento del 50%; e (3) miglioramento ≥ 50% nella frequenza del mal di testa. L’amitriptilina è stata superiore al placebo nel numero di pazienti con un miglioramento della frequenza ≥ 50% a 8 settimane (25% vs 5% ) e a 16 settimane (46% vs 9% ). C’è stata una tendenza per l’amitriptilina ad essere superiore al placebo a 12 e 20 settimane, ma questo non ha raggiunto la significatività.
Conclusioni: In questo studio, utilizzando la frequenza del mal di testa come metrica primaria, per l’intero gruppo, l’amitriptilina era superiore al placebo nella profilassi dell’emicrania a 8 settimane ma, a causa di una robusta risposta al placebo, non ai punti temporali successivi. Per il sottogruppo con CDH, l’amitriptilina era statisticamente superiore al placebo a 8 settimane e 16 settimane con una tendenza simile ma non significativa a 12 e 20 settimane. Rispetto al placebo l’amitriptilina è efficace nella CDH. L’amitriptilina è stata anche significativamente efficace nell’IM rispetto all’intragruppo rispetto al proprio basale; tuttavia, il placebo è stato ugualmente efficace nella stessa analisi. La ragione della robusta risposta al placebo nel gruppo IM non è chiara, ma è stata occasionalmente riportata.