Scarlett Marlowe, een jonge geleerde in de alchemie, zet het werk van haar overleden vader voort op zoek naar de steen der wijzen, een legendarische alchemistische substantie die onedele metalen in goud of zilver kan veranderen en het eeuwige leven kan schenken, ontdekt door Nicolas Flamel. Nadat ze de “Sleutel van de Roos” heeft gevonden in een grot in Iran, waaraan ze ternauwernood ontsnapt als die instort, reist ze naar Parijs, waar ze de hulp inroept van George, haar vroegere minnaar. Samen met Benji, de cameraman, vertalen ze de grafsteen van Flamel, die een raadsel bevat dat hen 370 voet onder de straten van Parijs leidt. Ze roept de hulp in van een gids genaamd Papillon, zijn vriendin Souxie, en vriend Zed om de Catacomben van Parijs te doorzoeken. George weigert mee te gaan, maar wordt met de groep de grotten in gedreven wanneer een politieagent hen opmerkt. Nadat ze door een nauwe tunnel zijn gekropen die instort, komen ze vrouwelijke sekteleden tegen die zingen en bezeten lijken. Ze komen terecht in een geblokkeerde tunnel die Papillion niet wil openbreken, omdat de enige mensen die erdoor zijn gegaan, waaronder Pap’s vriend La Taupe (De Mol), nooit meer zijn teruggezien. De groep probeert een ander pad te nemen, maar komt per ongeluk weer terug bij waar ze waren, en ze zijn gedwongen de tunnel door te gaan.
Nadat ze zich dieper in de catacomben hebben gewaagd, komen ze La Taupe tegen, die hen naar buiten wil leiden en hen vertelt dat de enige uitweg naar beneden is. Uiteindelijk vinden ze een tombe met een Tempeliers ridder, een hoop schatten en de Steen van Flamel. Als Scarlett de steen verwijdert, realiseert ze zich te laat dat de schat een valstrik is, en de kamer stort in. La Taupe raakt verloren onder het puin en wordt door de groep achtergelaten.
Met de Steen van Flamel, geneest Scarlett op magische wijze de verwondingen van de groep. Ze vinden een tekening van een deur op het plafond samen met een Gnostische Davidsster, symbool voor “Zo boven, zo beneden”, waardoor een deur verborgen in de vloer zichtbaar wordt. Als ze door de opening gaan, vinden ze een tunnel gemarkeerd met de zin “Verlaat alle hoop, gij die hier binnengaat” in het Grieks, identiek aan de ingang van de Hel in Dante’s Inferno.
Als ze erdoor gaan, vinden ze een donkere weerspiegeling van de kamer die ze verlieten, inclusief La Taupe, die Souxie doodt, voordat ze verdwijnen in de smalle tunnels. Ze realiseren zich dat ze verder moeten gaan en dieper moeten gaan om te ontsnappen. Onderweg wordt Benji, de cameraman, door de vrouwelijke sekteleider doodgedrukt in een gat. Zij stuiten op een brandende auto en een inzittende, een voorval uit Pap’s verleden die Papillon meetrekt en in de vloer wegzakt. Het lukt hen niet om Pap uit de grond te trekken. Als zij verder gaan, zien zij verschijningen van angstaanjagende geesten en demonen. Beelden in de muur komen tot leven, en één valt George gewelddadig aan. Nadat hij geprobeerd heeft hem verder te slepen, mompelt George “Vitriol”, een ander raadsel van eerder, en Scarlett realiseert zich dat de steen van Flamel zelf weer een valstrik is. Alleen door hem terug te brengen zal ze de echte steen vinden.
Als ze terugrent naar de crypte, herkent ze een man die zichzelf heeft opgehangen als haar vader. Nadat ze bijna is verdronken in een lijn van bloed door een onzichtbare kracht, keert ze terug naar de crypte en vindt een gepolijste spiegel, dat is wanneer ze zich realiseert dat ze de magische eigenschappen van de steen heeft. Ze keert terug naar George en kust hem terwijl ze hem geneest. Ze legt uit dat ze hun kwellingen onder ogen moeten zien, omdat deze plek een alternatieve vorm van werkelijkheid biedt. Terwijl de demonen met de kap hen achtervolgen, vinden ze een diep gat en springen erin. Ze denken eerst dat er geen logische manier is om de val te overleven, maar ze overleven. Op de bodem zien ze dat het gat er niet meer is. Uiteindelijk vinden Scarlett, George, en Zed een mangat op de grond, dat hen, wanneer ze naar beneden worden geduwd, met hun rechterkant naar boven brengt, op een straat met uitzicht op de Notre Dame. Scarlett en George houden elkaar vast terwijl Zed wegloopt, eindelijk veilig. In een logboek zegt Scarlett dat ze nooit naar een schat heeft gezocht, alleen naar de waarheid.