Antes de Run-D.M.C., Simmons era o vocalista principal do grupo de hip-hop chamado “The Force”. Ele fundou Run-D.M.C. como vocalista principal juntamente com o amigo Darryl “D.M.C.”. McDaniels e o falecido DJ Jason “Jam-Master Jay” Mizell.
Run começou a usar o nome artístico de “Rev. Run” depois de ter sido ordenado ministro Pentecostal por E. Bernard Jordan, mentor espiritual de Simmons. Jordan também o nomeou “Prémio Protege of the Year” em 2004. No mesmo dia, simbólico do seu “Ministério da Prosperidade”, houve um “desfile de Rolls Royce à porta do Hotel Plaza, em Nova Iorque, “com o Fantasma de Jordan Rolls Royce”. O novo Phantom de 325.000 dólares tinha sido um presente do Reverendo Run como um “obrigado” pelo apoio de Jordan como mentor.
O seu primeiro trabalho como Rev. Run foi uma característica no single “Song 4 Lovers” da banda pop britânica Liberty X em Setembro de 2005. O vídeo musical para essa canção foi dirigido por Bill Schacht para Aestheticom e atingiu as posições de cartaz de transmissão de No. 2 Box UK e No. 4 MTV UK com rotação pesada em 5 outros canais de música no Reino Unido.
Foi seguido pelo seu primeiro álbum a solo, Distortion. O primeiro single do álbum, “Mind on the Road”, é apresentado no jogo de vídeo Madden NFL 06 da EA Sports. “Mind on the Road” utiliza samples da canção “I Love Rock ‘n’ Roll”, na tradição dos êxitos dos anos 80 de Run-D.M.C. que utilizam samples como o sucesso dos Aerosmith “Walk This Way”.
Em 2002, apareceu numa edição especial “Rap Stars” de The Weakest Link, e foi o terceiro a ser votado.
Rev Run apareceu na série da MTV Run’s House, um reality show que gira em torno da sua vida quotidiana com a sua família, de 2005-2009.
Em 2007, apareceu com o seu filho Diggy Simmons no My Super Sweet 16 enquanto participava numa festa de 16 anos para o filho de Diddy, Quincy. Diddy é também o produtor de Run’s House.
Em 2008, Simmons e a sua esposa Justine juntaram-se à Kool-Aid e a uma organização sem fins lucrativos chamada KaBOOM! para ajudar a construir parques infantis em comunidades mal servidas. Com Kool-Aid, estão a ajudar a construir vinte e quatro parques infantis ao longo de 2008 e esperam sensibilizar para a necessidade de espaços lúdicos seguros.
Em 5 de Agosto de 2008, a Gotham Press publicou o livro de Simmons, Take Back Your Family: A Challenge to America’s Parents, co-autoria da sua esposa, Justine Simmons, e Chris Morrow.
A 8 de Setembro de 2007, Rev Run foi homenageado como Ícone do IMC nos prémios anuais BMI Urban Awards.
No fim-de-semana de 17 e 18 de Setembro de 2011, Rev Run fez uma aparição especial como convidado na Bay Area Fellowship com o Pastor Bill Cornelius em Corpus Christi, Texas Bay Area Fellowship Church.
Em Outubro de 2011, Rev Run foi um convidado especial da Fellowship Church com base em Grapevine, Texas.
Simmons também criou três outras séries de TV por cabo, duas estreadas em 2014; Rev Run’s Renovation que corre tanto na DIY Network como na HGTV, e Rev Run’s Sunday Suppers for Cooking Channel, o outro Rev Run Runs Around the World estreou no Travel Channel em 2016.