Strategies for Successful Treatment of Active Tuberculosis in the Setting of DRESS on RIPE

Abstract

Descrevemos 2 pacientes jovens, do sexo feminino, que desenvolveram reacção medicamentosa com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistémicos (DRESS) durante o tratamento da tuberculose pulmonar (TB). A TB activa foi tratada com sucesso com medicamentos para a TB de segunda linha, incluindo moxifloxacina, etambutol, linezolida, e amikacina durante 18 meses.

Reacção de droga com eosinofilia e síndrome de sintomas sistémicos (DRESS), também referida como síndrome de hipersensibilidade induzida por droga, é uma reacção adversa distinta e potencialmente fatal. É vista em crianças e adultos mais frequentemente como uma erupção cutânea morbilliforme com febre, linfadenopatia, e manifestações multi-orgânicas incluindo hematológicas, hepáticas, renais, pulmonares, cardíacas, neurológicas, gastrointestinais, e anomalias endócrinas. O VESTUÁRIO pode ser causado por numerosos medicamentos, mais frequentemente anticonvulsivos, antibióticos beta-lactâmicos, anti-inflamatórios não esteróides, e sulfonamidas . Os medicamentos utilizados para tratar a tuberculose (TB) estão implicados no DRESS . Quando DRESS se desenvolve durante um regime de tratamento padrão da tuberculose com rifampicina, isoniazida, pirazinamida, e etambutol (RIPE), a gestão é um desafio. Os medicamentos para a tuberculose podem ser repetidamente interrompidos e iniciados ou mantidos por longos períodos de tempo enquanto se tenta determinar qual o medicamento responsável. Os doentes com elevação severa dos testes de função hepática (LFT) e erupções cutâneas podem ter interrupções significativas antes de reiniciar o tratamento. Isto corre o risco de progressão da doença, fracasso do tratamento, ou resistência aos medicamentos adquiridos. Existem dados limitados sobre a gestão de ENDEREÇOS no contexto da tuberculose. O Texas Center for Infectious Disease (TCID) é um hospital para o tratamento de pacientes complicados de tuberculose em San Antonio, Texas. Relatamos 2 casos referidos ao TCID para o tratamento da tuberculose pulmonar no cenário de DRESS.

CASE 1

Uma mulher hispânica de 21 anos, diagnosticada com tuberculose pulmonar cavitária, iniciou a terapia RIPE. Ela melhorou clinicamente, mas a cultura da expectoração e o esfregaço permaneceram positivos durante 6 e 8 semanas, respectivamente. A isoniazida foi descontinuada uma vez que foi relatada resistência à isoniazida de baixo nível e o tratamento aumentou com amikacina duas vezes por semana e levofloxacina. Aproximadamente 12 semanas em terapia, o paciente desenvolveu dores de cabeça, náuseas, febres subjectivas, arrepios, e mal-estar; estudos laboratoriais demonstraram trombocitopenia de início recente. Um prestador de cuidados agudos desconhecedor do seu tratamento da tuberculose diagnosticou uma infecção do tracto urinário e prescreveu ciprofloxacina, além de levofloxacina. A erupção cutânea com febre ocorreu 1 semana mais tarde. Foi hospitalizada, a ciprofloxacina foi descontinuada, e o trimetoprim/sulfametoxazol começou. A erupção cutânea maculopapular tornou-se difusa, e desenvolveu-se um edema facial. Um fornecedor descreveu extensas ulcerações orais, mas outro no mesmo dia não referiu lesões orais. As anomalias laboratoriais incluíram trombocitopenia, aspartato aminotransferase 5715 UI/L, e alanina aminotransferase 3142 UI/L. Foram iniciadas a vancomicina, doxiciclina, piperacilina/tazobactam, e metilprednisolona, e todos os medicamentos para a tuberculose foram descontinuados. As suas erupções e anomalias laboratoriais melhoraram, e a paciente teve alta após 2 semanas sem um diagnóstico definitivo. Duas semanas após a alta, a paciente foi reequipada com rifampicina. Ela desenvolveu dor abdominal, náuseas, febre, erupção cutânea difusa, eosinofilia periférica (15%), e LFTs e icterícia elevadas (bilirrubina total de 10,9 mg/dL). O paciente foi diagnosticado com possível VESTIMENTO devido à rifampicina. A rifampicina foi descontinuada, e ela foi encaminhada para o TCID. Após a resolução da sua erupção cutânea, sintomas sistémicos, e anomalias laboratoriais, a paciente foi sequencialmente desafiada com doses padrão de moxifloxacina, etambutol, linezolida, e amikacina a intervalos de 2-3 dias. Ela tolerou bem este regime e completou 18 meses.

CASE 2

Uma mulher hispânica de 31 anos de idade foi diagnosticada com tuberculose pulmonar cavitária pan-susceptível no México. O seu regime inicial de TB incluía rifampicina, isoniazida, pirazinamida, e levofloxacina. Cerca de 3,5 semanas após o início destes medicamentos, ela desenvolveu uma erupção cutânea difusa, desquamante, com febre e dores de cabeça. Não foi relatado qualquer envolvimento da mucosa. Cerca de 3-4 dias depois, ela desenvolveu anorexia, fadiga, náuseas, vómitos, perda de peso, distensão abdominal, icterícia, e urina escura. Estudos laboratoriais confirmaram insuficiência hepática aguda. Todos os 4 medicamentos para a tuberculose foram descontinuados. Devido ao agravamento do estado clínico, ela foi transferida vários dias mais tarde para os Estados Unidos. A consulta alérgica confirmou o diagnóstico de DRESS. A sua contagem de LFT e de eosinófilos absolutos atingiu um pico cerca de 10 dias após a descontinuação dos medicamentos para a tuberculose com aspartato aminotransferase 2672 IU/L, alanina aminotransferase 1418 IU/L, bilirrubina total 16,1 mg/dL, e contagem absoluta de eosinófilos 4758/µL. As LFT melhoraram drasticamente durante as semanas seguintes com a observação e terapia de apoio. Foi encaminhada para o TCID para a gestão da tuberculose. Após a resolução dos seus sintomas e anomalias laboratoriais, a paciente foi desafiada sequencialmente com doses padrão de etambutol, linezolida, moxifloxacina, e amikacina a intervalos de 2-3 dias. Ela tolerou bem este regime, e foi planeada uma duração de 18 meses.

DISCUSSÃO

Estes 2 casos destacam muitos dos desafios apresentados com o tratamento da síndrome de DRESS em pacientes em tratamento da tuberculose pulmonar. Estas jovens mulheres não tinham nenhuma doença hepática subjacente conhecida ou outra história médica passada. A tuberculose pulmonar foi confirmada pela cultura da expectoração positiva para Mycobacterium tuberculosis. O paciente 1 tinha TB resistente a isoniazida de baixo nível, enquanto que o paciente 2 tinha TB susceptível. Ambos os pacientes estavam a tomar rifampicina como parte de regimes de tuberculose previamente notados quando se desenvolveu a DRESS. A rifampicina é a medicação mais comum para a TB associada à DRESS, mas também foram implicados isoniazida, etambutol, pirazinamida, fluoroquinolonas, PAS , e estreptomicina. Outros medicamentos não tuberculosos associados a DRESS incluem anticonvulsivos aromáticos, especialmente carbamazepina, fenitoína, e fenobarbital, sulfonamidas tais como sulfasalazina e dapsona, e alopurinol. O caso 1 foi tratado durante um curto período de tempo com trimetoprim/sulfametoxazol, o que pode ter exacerbado os seus sintomas. O VESTIDO é uma reacção de hipersensibilidade retardada do tipo IV. A sua etiologia tem sido ligada à reactivação do vírus Epstein-Barr herpesvírus humano-6 e herpesvírus humano-7 . O VESTUÁRIO tem um início mais tardio do que outras reacções medicamentosas; o início dos sintomas ocorre tipicamente 2 a 8 semanas após a administração do medicamento, mas, como referido no Caso 1, pode ocorrer mesmo mais tarde.

Não existe um padrão definitivo para o diagnóstico do VESTUÁRIO, mas foram recentemente estabelecidos critérios de diagnóstico a partir do Registo Europeu de Reacções Adversas Cutâneas Graves e do Comité de Investigação Japonês sobre Sistemas de Pontuação de Reacções Adversas Cutâneas Graves . De acordo com um sistema de pontuação da Associação Britânica de Dermatologistas para classificação de DRESS (Tabela 1), ambos os pacientes tinham DRESS definitivo, com pontuação >6. Os 2 pacientes tinham apresentações clínicas semelhantes com febre, erupção cutânea, eosinofilia periférica, e LFTs marcadamente elevadas, o que levou a considerar o transplante de fígado em ambos os pacientes. As biópsias de pele não foram realizadas para nenhum dos casos, mas podem ser uma ferramenta útil no diagnóstico e ajudar a diferenciar o DRESS de outras reacções medicamentosas cutâneas, tais como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica. O diagnóstico clínico da síndrome de DRESS baseou-se também na relação entre o tratamento da TB e o aparecimento subsequente da síndrome clínica, ausência de outros medicamentos causadores, e resolução dos sintomas com a descontinuação dos medicamentos para a TB. Além disso, a recorrência de sinais e sintomas de DRESS quando a rifampicina foi re-administrada confirmou o diagnóstico no primeiro paciente. O VESTIDO deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes que desenvolvem erupções cutâneas, febre e sintomas sistémicos enquanto tomam medicamentos para a tuberculose. Inicialmente, não se suspeitou da presença de vestígios de rifampicina, resultando num atraso significativo no diagnóstico.