Z początkiem Wielkiego Kryzysu Sinclair zintensyfikował swoją działalność polityczną. Zorganizował ruch End Poverty in California (EPIC), program robót publicznych, który stał się podstawą jego startu w 1934 r. jako kandydata Partii Demokratycznej na gubernatora Kalifornii. Pomimo ostrej opozycji ze strony politycznego establishmentu, zarówno wewnątrz Partii Demokratycznej, jak i poza nią, Sinclair został pokonany stosunkowo niewielką przewagą głosów, uzyskując 37% głosów w wyścigu trzech kandydatów. Swoją przegraną uczcił publikując pracę zatytułowaną I, Candidate for Governor: And How I Got Licked w 1935 roku.
W 1940 roku Sinclair opublikował powieść historyczną World’s End. Był to pierwszy z tego, co będzie 11 książek w serii „Lanny Budd”, nazwany na bohatera, który jakoś udaje się być obecny na wszystkich najważniejszych wydarzeń na świecie na początku 20 wieku. Ostatnia część serii, Zęby smoka z 1942 roku, która opisuje powstanie Adolfa Hitlera i nazizmu w Niemczech, przyniosła Sinclairowi nagrodę Pulitzera za beletrystykę w następnym roku.
Późniejsze lata i śmierć
Sinclair kontynuował swoją niestrudzoną i płodną twórczość w drugiej połowie wieku, ale na początku lat 60-tych zwrócił swoją uwagę na Mary, która była w złym stanie zdrowia po udarze. Zmarła w 1961 roku, a dwa lata później, w wieku 83 lat, Sinclair ożenił się po raz trzeci, z Mary Willis.
Kilka lat później, jego własne zdrowie spowodowało, że przeniósł się do domu opieki w Bound Brook, New Jersey. Zmarł 25 listopada 1968 roku w wieku 90 lat, mając na koncie ponad 90 książek, 30 sztuk teatralnych i niezliczoną ilość innych dzieł dziennikarskich.