Antes de Run-D.M.C., Simmons era el vocalista principal del grupo de hip-hop llamado «The Force». Fundó Run-D.M.C. como vocalista principal junto con su amigo Darryl «D.M.C.» McDaniels y el difunto DJ Jason «Jam-Master Jay» Mizell.
Run comenzó a utilizar el nombre artístico de «Rev. Run» después de ser ordenado como ministro pentecostal por E. Bernard Jordan, mentor espiritual de Simmons. Jordan también le nombró «Premio al protegido del año» en 2004. Ese mismo día, como símbolo de su «Ministerio de la Prosperidad», hubo un «desfile de Rolls Royce frente al Hotel Plaza de Nueva York», en el que se presentó el Rolls Royce Phantom de Jordan. El nuevo Phantom, de 325.000 dólares, había sido un regalo del reverendo Run como «agradecimiento» por el apoyo de Jordan como mentor.
Su primer trabajo como reverendo Run fue una aparición en el single «Song 4 Lovers» del grupo de pop británico Liberty X en septiembre de 2005. El vídeo musical de esta canción fue dirigido por Bill Schacht para Aestheticom y alcanzó el número 2 de Box UK y el número 4 de MTV UK con una fuerte rotación en otros 5 canales de música del Reino Unido.
Le siguió su primer álbum en solitario, Distortion. El primer sencillo del álbum, «Mind on the Road», aparece en el videojuego Madden NFL 06 de EA Sports. «Mind on the Road» utiliza samples de la canción «I Love Rock ‘n’ Roll», en la tradición de los éxitos de Run-D.M.C. de los años 80 que utilizan samples como el éxito de Aerosmith «Walk This Way».
En 2002, apareció en una edición especial de «Rap Stars» de The Weakest Link, y fue el tercer expulsado.
Rev Run apareció en la serie de MTV Run’s House, un reality show que giraba en torno a su vida cotidiana con su familia, de 2005 a 2009.
En 2007, apareció con su hijo Diggy Simmons en My Super Sweet 16 mientras asistía a la fiesta de 16 años del hijo de Diddy, Quincy. Diddy también es el productor de Run’s House.
En 2008, Simmons y su esposa Justine se asociaron con Kool-Aid y una organización sin ánimo de lucro llamada KaBOOM! para ayudar a construir parques infantiles en comunidades desfavorecidas. Con Kool-Aid, están ayudando a construir veinticuatro parques infantiles a lo largo de 2008 y esperan concienciar sobre la necesidad de espacios de juego seguros.
El 5 de agosto de 2008, Gotham Press publicó el libro de Simmons, Take Back Your Family: A Challenge to America’s Parents, con la coautoría de su esposa, Justine Simmons, y Chris Morrow.
El 8 de septiembre de 2007, Rev Run fue honrado como Icono de BMI en los Premios Urbanos anuales de BMI.
El fin de semana del 17 y 18 de septiembre de 2011, Rev Run hizo una aparición especial como invitado en Bay Area Fellowship con el pastor Bill Cornelius en Corpus Christi, Texas Bay Area Fellowship Church.
En octubre de 2011, Rev Run fue invitado especial de Fellowship Church con sede en Grapevine, Texas.
Simmons también ha creado otras tres series de cable, dos estrenadas en 2014; Rev Run’s Renovation que se emite tanto en DIY Network como en HGTV, y Rev Run’s Sunday Suppers para Cooking Channel, la otra Rev Runs Around the World se estrenó en Travel Channel en 2016.