Strategie per il successo del trattamento della tubercolosi attiva in presenza di DRESS su RIPE

Abstract

Scriviamo 2 giovani pazienti di sesso femminile che hanno sviluppato la sindrome da reazione alla droga con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) durante il trattamento della tubercolosi polmonare (TB). La TBC attiva è stata trattata con successo con farmaci di seconda linea per la TBC, tra cui moxifloxacina, etambutolo, linezolid e amikacina per 18 mesi.

La sindrome da reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), detta anche sindrome da ipersensibilità indotta da farmaci, è una reazione avversa distinta e potenzialmente pericolosa per la vita. Si presenta nei bambini e negli adulti più spesso come un’eruzione cutanea morbilliforme con febbre, linfoadenopatia e manifestazioni multiorgano tra cui anomalie ematologiche, epatiche, renali, polmonari, cardiache, neurologiche, gastrointestinali ed endocrine. La DRESS può essere causata da numerosi farmaci, più comunemente farmaci anticonvulsivanti, antibiotici beta-lattamici, farmaci antinfiammatori non steroidei e sulfamidici. I farmaci usati per trattare la tubercolosi (TB) sono implicati nella DRESS. Quando la DRESS si sviluppa durante un regime di trattamento standard della TBC di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo (RIPE), la gestione è difficile. I farmaci per la TBC possono essere ripetutamente interrotti e iniziati o tenuti per lunghe durate mentre si cerca di determinare quale farmaco è responsabile. I pazienti con grave elevazione dei test di funzionalità epatica (LFT) ed eruzione cutanea possono avere interruzioni significative prima di ricominciare il trattamento. Questo rischia la progressione della malattia, il fallimento del trattamento o la resistenza acquisita ai farmaci. Esistono dati limitati sulla gestione del DRESS nel contesto della TBC. Il Texas Center for Infectious Disease (TCID) è un ospedale per il trattamento di pazienti con TB complicata a San Antonio, Texas. Riportiamo 2 casi riferiti al TCID per il trattamento della TBC polmonare nell’ambito della DRESS.

CASO 1

Una donna ispanica di 21 anni con diagnosi di TBC polmonare cavitaria ha iniziato la terapia RIPE. È migliorata clinicamente, ma la coltura dell’espettorato e lo striscio sono rimasti positivi rispettivamente per 6 e 8 settimane. L’isoniazide è stato interrotto una volta segnalata una resistenza a basso livello all’isoniazide e il trattamento è stato aumentato con amikacina due volte alla settimana e levofloxacina. Circa 12 settimane di terapia, il paziente ha sviluppato mal di testa, nausea, febbre soggettiva, brividi e malessere; gli studi di laboratorio hanno dimostrato una nuova trombocitopenia. Un fornitore di cure acute ignaro del suo trattamento contro la TBC ha diagnosticato un’infezione del tratto urinario e ha prescritto la ciprofloxacina oltre alla levofloxacina. L’eruzione cutanea con febbre si è presentata 1 settimana dopo. Fu ricoverata in ospedale, la ciprofloxacina fu sospesa e fu iniziato il trimetoprim/sulfametossazolo. Il rash maculopapulare divenne diffuso e si sviluppò un edema facciale. Un fornitore ha descritto estese ulcerazioni orali, ma un altro lo stesso giorno ha riferito di non avere lesioni orali. Le anomalie di laboratorio includevano trombocitopenia, aspartato aminotransferasi 5715 IU/L, e alanina aminotransferasi 3142 IU/L. Vancomicina, doxiciclina, piperacillina/tazobactam e metilprednisolone sono stati iniziati, e tutti i farmaci per la TBC sono stati sospesi. L’eruzione cutanea e le anomalie di laboratorio migliorarono, e il paziente fu dimesso dopo 2 settimane senza una diagnosi definitiva. Due settimane dopo la dimissione, la paziente è stata nuovamente sottoposta a rifampicina. Ha sviluppato dolore addominale, nausea, febbre, eruzione cutanea diffusa, eosinofilia periferica (15%), LFT e ittero elevati (bilirubina totale di 10,9 mg/dl). Al paziente è stata diagnosticata una possibile DRESS dovuta alla rifampicina. La rifampicina è stata sospesa e la paziente è stata inviata al TCID. Dopo la risoluzione dell’eruzione cutanea, dei sintomi sistemici e delle anomalie di laboratorio, la paziente è stata sottoposta a dosi standard di moxifloxacina, etambutolo, linezolid e amikacina a intervalli di 2-3 giorni. Ha tollerato bene questo regime e ha completato 18 mesi.

Caso 2

Una donna ispanica di 31 anni è stata diagnosticata in Messico con una TBC polmonare cavitaria pan-suscettibile. Il suo regime iniziale di TB comprendeva rifampicina, isoniazide, pirazinamide e levofloxacina. Circa 3,5 settimane dopo l’inizio di questi farmaci, ha sviluppato un’eruzione eritematosa diffusa, desquamante, con febbre e mal di testa. Non è stato riportato alcun coinvolgimento delle mucose. Circa 3-4 giorni dopo, ha sviluppato anoressia, affaticamento, nausea, vomito, perdita di peso, distensione addominale, ittero e urine scure. Gli studi di laboratorio confermarono un’insufficienza epatica acuta. Tutti e 4 i farmaci per la tubercolosi furono sospesi. A causa del peggioramento dello stato clinico, fu trasferita alcuni giorni dopo negli Stati Uniti. La consultazione allergologica ha confermato la diagnosi di DRESS. Le sue LFT e la conta assoluta degli eosinofili raggiunsero il picco circa 10 giorni dopo la sospensione dei farmaci per la TBC con l’aspartato aminotransferasi 2672 IU/L, l’alanina aminotransferasi 1418 IU/L, la bilirubina totale 16,1 mg/dL e la conta assoluta degli eosinofili 4758/µL. Le LFT sono migliorate drasticamente nelle settimane successive con l’osservazione e la terapia di supporto. È stata inviata al TCID per la gestione della TB. Dopo la risoluzione dei sintomi e delle anomalie di laboratorio, la paziente è stata sottoposta a una sfida sequenziale con dosi standard di etambutolo, linezolid, moxifloxacina e amikacina a intervalli di 2-3 giorni. Ha tollerato bene questo regime, ed è stata pianificata una durata di 18 mesi.

DISCUSSIONE

Questi 2 casi evidenziano molte delle sfide presentate con la gestione della sindrome DRESS nei pazienti in trattamento per la TBC polmonare. Queste giovani donne non avevano malattie epatiche sottostanti note o altri precedenti medici. La TB polmonare è stata confermata da una coltura dell’espettorato positiva per il Mycobacterium tuberculosis. Il paziente 1 aveva un basso livello di TB resistente all’isoniazide, mentre il paziente 2 aveva una TB suscettibile. Entrambi i pazienti erano sotto rifampicina come parte di regimi di TB già noti quando si è sviluppata la DRESS. La rifampicina è il farmaco più comune della TBC associato alla DRESS, ma sono stati implicati anche l’isoniazide, l’etambutolo, la pirazinamide, i fluorochinoloni, la PAS e la streptomicina. Altri farmaci non tubercolosi associati alla DRESS includono anticonvulsivanti aromatici, soprattutto carbamazepina, fenitoina e fenobarbital, sulfamidici come sulfasalazina e dapsone, e allopurinolo. Il caso 1 è stato trattato per un breve periodo di tempo con trimetoprim/sulfametossazolo, che può aver esacerbato i suoi sintomi. La DRESS è una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV. La sua eziologia è stata collegata alla riattivazione del virus di Epstein-Barr, herpesvirus umano-6 e herpesvirus umano-7. La DRESS ha un esordio più tardivo rispetto ad altre reazioni da farmaci; l’esordio dei sintomi avviene tipicamente da 2 a 8 settimane dopo la somministrazione del farmaco ma, come notato nel caso 1, può verificarsi anche più tardi.

Non esiste uno standard definitivo per la diagnosi di DRESS, ma sono stati recentemente stabiliti criteri diagnostici dal Registro europeo delle gravi reazioni avverse cutanee e dal Comitato di ricerca giapponese sui sistemi di punteggio delle reazioni avverse cutanee gravi. Secondo un sistema di punteggio della British Association of Dermatologists per la classificazione della DRESS (Tabella 1), entrambi i pazienti avevano DRESS definitiva, con punteggi > 6. I 2 pazienti avevano presentazioni cliniche simili con febbre, rash, eosinofilia periferica, e LFT marcatamente elevati, che hanno spinto a considerare il trapianto di fegato in entrambi i pazienti. Le biopsie cutanee non sono state eseguite in nessuno dei due casi, ma possono essere uno strumento utile nella diagnosi e aiutare a differenziare la DRESS da altre reazioni cutanee da farmaci come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. La diagnosi clinica della sindrome DRESS si è basata anche sul rapporto tra il trattamento della TBC e la successiva comparsa della sindrome clinica, l’assenza di altri farmaci causali e la risoluzione dei sintomi con la sospensione dei farmaci per la TBC. Inoltre, la ricomparsa dei segni e dei sintomi della DRESS quando la rifampicina è stata risomministrata ha confermato la diagnosi nel primo paziente. La DRESS dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale dei pazienti che sviluppano rash, febbre e sintomi sistemici durante l’assunzione di farmaci per la TBC. La DRESS non è stata inizialmente sospettata, causando un ritardo significativo nella diagnosi.

DRESS può durare più a lungo di altre reazioni ai farmaci. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo la sospensione del farmaco e una terapia appropriata. Tuttavia, la DRESS può provocare complicazioni pericolose per la vita, più comunemente epatite fulminante con necrosi epatica, con un tasso di mortalità del 10%. I corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressivi sono raccomandati per tutti i casi di DRESS, ma devono essere usati con cautela nei pazienti con TB a causa del rischio di infezione travolgente, specialmente quando i farmaci adeguati per la TB sono stati interrotti. Il prednisone 1 mg/kg/d o equivalente viene somministrato fino ad ottenere un miglioramento clinico e la normalizzazione dei parametri di laboratorio e poi diminuito nei successivi 3-6 mesi per evitare ricadute. I corticosteroidi topici possono essere applicati alle lesioni cutanee per un sollievo sintomatico. Anche in assenza di farmaci immunosoppressori, c’è il rischio di progressione della malattia da TBC quando i farmaci per la TBC sono tenuti in attesa della risoluzione della DRESS.

Sono state riportate malattie autoimmuni in pazienti mesi o anni dopo la risoluzione della reazione al farmaco. In uno studio retrospettivo di 43 pazienti con DRESS seguiti per almeno 1 anno, 4 (10%) pazienti hanno sviluppato malattie autoimmuni, tra cui la malattia di Grave, il diabete mellito di tipo 1 e l’anemia emolitica autoimmune. I pazienti possono sviluppare una malattia renale cronica e richiedere l’emodialisi per tutta la vita. A causa dell’alta probabilità di recidiva, la desensibilizzazione farmacologica è controindicata dopo lo sviluppo della sindrome DRESS. I pazienti possono anche avere un aumentato rischio di DRESS ad altri farmaci non correlati. Quando la terapia della TBC viene reintrodotta, il regime deve essere adeguato per portare a una cura, prevenire la resistenza ai farmaci, ed evitare ulteriori danni ai sistemi d’organo compromessi.

Il ricovero in un centro specializzato può facilitare notevolmente la cura. Un unico team di medici ha preso decisioni cliniche, e i pazienti erano a conoscenza del piano di trattamento. La diagnosi di DRESS ha precluso la desensibilizzazione con i farmaci TB di prima linea, e nessuno dei due pazienti poteva tollerare i farmaci TB epatotossici, compresi isoniazide, rifampicina e pirazinamide. Sono stati messi alla prova in modo sequenziale con farmaci per la TBC di seconda linea, tra cui moxifloxacina, etambutolo, linezolid, e amikacina a TCID mentre erano strettamente monitorati. Il loro regime di trattamento era più lungo a causa dell’impossibilità di utilizzare i farmaci più efficaci, e aveva anche il potenziale per una maggiore tossicità. Durante il loro ricovero, entrambi sono migliorati clinicamente, batteriologicamente e radiograficamente e sono stati successivamente dimessi per il trattamento ambulatoriale della TB.

CONCLUSIONE

La TB attiva può essere trattata con successo nonostante la DRESS utilizzando un regime alternativo. Evitare i farmaci che causano la DRESS è essenziale. Si raccomanda un’attenta valutazione quotidiana da parte di un unico team clinico per monitorare la febbre, l’eruzione cutanea, l’eosinofilia o i valori elevati di LFT che possono essere coerenti con la ricomparsa della DRESS. I pazienti che non sono in grado di tollerare l’isoniazide e la rifampicina richiedono un trattamento con farmaci di seconda linea per 18 mesi come se avessero la TB multiresistente.

Riconoscimenti

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